La fisiologia del modeling e del remodeling osseo, per via della sua complessità e per l’importanza che ricopre nel metabolismo osseo, è una tematica che ancora oggi viene studiata e approfondita da molti centri di ricerca sparsi nel mondo.
Alessandro Rubinacci, medico del dipartimento di ortopedia del San Raffaele di Milano, nel suo intervento avvenuto durante il convegno organizzato da BoneHealth ha evidenziato in maniera molto dettagliata le funzioni degli osteoblasti e degli osteoclasti, illustrando nuovi e interessanti spunti di riflessione sui ruoli ricoperti da questi e altri protagonisti del turnover osseo.
Le differenze tra il modeling e il remodeling
Modeling e remodeling osseo si differenziano non solo nei meccanismi molecolari ma anche nelle funzioni che ricoprono. Mentre il modeling ha come obiettivo quello di adattare la struttura delle ossa alle sollecitazioni meccaniche indotte dall’età e dalla crescita dell’organismo, il remodeling permette di sostituire il tessuto osseo danneggiato o invecchiato con uno nuovo, senza che venga cambiata la superfice interessata.
Alla base del modeling osseo abbiamo un processo definito “drift”, il quale permette di ripristinare la forma delle ossa grazie a un “movimento” dell’osso stesso, anche quando sono state sollecitate da una forza importante. Il meccanismo di remodeling, al contrario, necessita della formazione di una struttura, chiamata “cutting cone”, nella quale diversi tipi cellulari devono attivare determinati meccanismi molecolari in un tempo e uno spazio ben determinato.
Molte sono le differenze che distinguono il modeling dal remodeling (ad esempio il sito di azione e la tipologia della superfice interessata) ma la più importante riguarda l’attività che contraddistingue i due processi. Infatti, mentre il modeling è definito come un processo continuo e diminuisce nel corso della vita (tranne che in determinate circostanze, come ad esempio in caso di fratture) il remodeling è un processo sporadico e asincronico.
Remodeling: tra coupling e balance
Quando si parla di remodeling osseo è importante fare riferimento a due meccanismi fondamentali del processo. Il primo è il “coupling”, nel quale i prodotti del riassorbimento, insieme agli osteoclasti e ad altre cellule, possono influenzare il reclutamento degli osteoblasti e favorire la loro maturazione (formando così nuovo tessuto osseo).
L’altro meccanismo è il “balance”, termine con il quale ci si riferisce alla quantità di tessuto riassorbito e sintetizzato nel sito interessato. Questo “bilancio” può essere neutrale (nessuna perdita di tessuto osseo) oppure negativa, poiché è avvenuta una perdita di tessuto osseo dovuta all’azione degli osteoclasti coinvolti nel processo.
Alla luce di quanto detto, è bene ricordare che il rimodellamento non deve essere confuso con il turnover. Il primo rappresenta un processo nel quale osteoclasti e osteoblasti lavorano in simultanea sulla medesima superficie ossea, il secondo è invece l’evento derivato dalla quantità di tessuto rimosso o sintetizzato nelle frazioni interessate dal rimodellamento (che determina quindi la perdita o il mantenimento della quantità di osso).
Il regolatore cardine del rimodellamento osseo: l’osteocita
L’osteocita presente nel tessuto osseo ha la capacità di rilasciare una certa quantità di molecole utili alla regolazione del remodeling. Tra questi ritroviamo OPG, il quale possiede una forte affinità per RANKL e impedisce l’attivazione degli osteoclasti, oltre a SOST e DDK1, che permettono l’attivazione del pathway di WNT e garantiscono la maturazione degli osteoblasti.
Recentemente si è visto come il verificarsi di microfratture stimolino segnali diversi che regolano finemente il meccanismo di remodeling. L’apoptosi dell’osteocita dopo microfrattura è una tappa fondamentale in questo processo, in quanto permette il rilascio di ATP che, dopo aver interagito con il recettore P2Y2 presente sugli altri osteociti limitrofi, induce in queste cellule la produzione di RANKL e la conseguente attivazione degli osteoclasti.
Da ricordare come in questo contesto vengono anche prodotti i fattori angiogenici, come VEGF e bFGF, e tutta una serie di molecole che pro-infiammatorie (TNF-α, IL-6 e IL-1) che aumentano ulteriormente la produzione di RANKL e richiamano i monociti. In questo microambiente ricco di RANKL, essi possono differenziarsi in osteoclasti e contribuire alla formazione di una architettura complessa.
Le Bone Remodeling Compartment, un santuario del remodeling
Queste strutture sono composte da osteoclasti e osteoblasti che regolano il riassorbimento e la neoformazione ossea e che oggi sono state definite meglio col nome di Bone Remodeling Compartment (BRC).
In questo ambiente altamente vascolarizzato, contornato dalle Bone Lining Cells (BLCs), osteoclasti e osteoblasti comunicano tra loro (direttamente o indirettamente) per completare la rimozione e la sintesi di nuovo tessuto osseo.
Mentre gli osteoclasti derivano dalla differenziazione dei monociti, gli osteoblasti derivano dai periciti che si trovano nel midollo osseo. Essi possiedono un potenziale osteogenico e possono muoversi verso la sede della frattura e agire da protagonisti nel processo del remodeling.
Un’altra zona di origine degli osteoblasti è rappresentata dalle cellule della calotta (in inglese “canopy”). Queste strutture, costituite da BLCs, se interessate dall’azione degli osteoclasti possono differenziarsi in osteoblasti oppure in cellule di inversione (reversal cells, RvCs) e andare a costituire la superficie di inversione (reversal surface) prima di differenziarsi in osteoblasti se le condizioni lo consentono.
È importante far notare come l’alterazione di queste condizioni possa favorire o impedire la formazione degli osteoblasti, provocando uno squilibrio nel remodeling. Si è visto come l’uso di particolari farmaci (ad esempio l’uso di glucocorticoidi o di alendronato) o specifiche condizioni cliniche (mieloma oppure osteoporosi post menopausa) possano influenzare negativamente le cellule della calotta, impendendo il differenziamento delle BLCs o delle RvCs in osteoblasti.
Anche la matrice extracellulare dell’osso partecipa alla formazione di osteoblasti. È stato infatti dimostrato come le cellule stromali del midollo osseo (bone marrow stromal cells, BMSCs) possano sintetizzare una piccola quantità di TGF-β1 in forma inattiva nella matrice extracellulare. Questo fattore viene poi convertito nella sua forma attiva grazie all’azione della catepsina e delle metalloproteasi degli osteoclasti e indirizzare altre cellule BMSC verso il sito di riassorbimento, dove maturerà in un osteoblasto grazie alla presenza di fattori come IGF-1 e Wnt1.
Il “nuovo” ruolo anabolico dell’osteoclasta
Nel corso degli anni, alcune condizioni patologiche e studi mirati hanno suggerito un ruolo anabolico importante ricoperto dall’osteoclasta, tanto che oggigiorno si parta sempre di più di osteoclasti anabolici.
In effetti, in particolari condizioni, l’osteoclasta possiede la capacità di “impacchettare” le proteine RANK e fare in modo che esse si leghino ai loro ligandi (RANKL) in determinate posizioni sugli osteoblasti, favorendone il potere osteogenico e consentendo la neoformazione ossea. Ulteriori studi sono tuttavia necessari per approfondire e definire meglio questo interessante processo.