La mineralizzazione scheletrica avviene attraverso una serie di eventi che portano al deposito e al mantenimento di cristalli di idrossiapatite nella matrice ossea, in presenza di un pH appropriato e di specifiche strutture 3D. Oltre alle sue funzioni strutturali, la mineralizzazione ha un ruolo fondamentale nel metabolismo, regolando il microambiente delle cellule ossee e provvedendo costantemente all’apporto di minerali alla matrice extracellulare. La mineralizzazione non avviene in modo omogeneo in tutto lo scheletro dal momento che diverse tipologie di ossa mineralizzano diversamente in base alla loro funzione.
Questo complesso sistema è regolato dal sistema endocrino e paracrino e dalla disponibilità di minerali, in particolare calcio e fosforo; è un processo che inizia in fase prenatale e continua per tutta la vita dell’organismo.
Mentre l’osteomalacia è una malattia del metabolismo osseo caratterizzata da un’alterata mineralizzazione, l’osteoporosi è una malattia sistemica dello scheletro che comporta una diminuzione della massa ossea e un’alterazione della micro- e microarchitettura ossea, con conseguente fragilità delle ossa. Entrambe le condizioni sono caratterizzate da quantità e qualità delle ossa e possono portare a una riduzione della loro resistenza, rendendole più inclini alla frattura. Quando sono combinate in un singolo paziente, concorrono indipendentemente da fragilità ossea.
L’obiettivo di questa review è quello di descrivere la patogenesi e le molteplici cause di mineralizzazione e le caratteristiche istopatologiche, cliniche e radiologiche dell’osteomalacia; saranno brevemente descritte le principali forme di osteomalacia ereditarie e acquisite e le possibilità terapeutiche odierne e future.
Fisiopatologia dei difetti di mineralizzazione e classificazione dei disordini della mineralizzazione
L’evento chiave della mineralizzazione è il deposito di cristalli di idrossiapatite nella matrice ossea. La regolazione di questo processo è a opera di fattori paracrini ed endocrini, osteoblasti, enzimi, disponibilità di substrato e, ovviamente, una bassa concentrazione degli inibitori della mineralizzazione.
I disordini della mineralizzazione sono classificati in “vitamina D – dipendenti” e “vitamina D – resistenti”, in base alla risposta del soggetto al trattamento con i metaboliti della vitamina D. Una carenza prolungata di vitamina D porta a un inadeguato apporto di calcio e fosfato, i due minerali principali presenti nel tratto intestinale che costituiscono il substrato della mineralizzazione. Questi due minerali possono venire a mancare anche in caso di disturbi da malassorbimento cronico come la malattia celiaca e la sindrome dell’intestino irritabile.
Aspetti istopatologici dell’osteomalacia
Sebbene l’osteomalacia possa essere il risultato di diversi meccanismi patogenetici, è caratterizzata da caratteristiche istologiche comuni. I segni istologici dell’osteomalacia compaiono se la causa che porta a un’alterata mineralizzazione persiste nel tempo. La sequenza di eventi formazione ossea-mineralizzazione-riassorbimento è il processo coordinato che si verifica in ogni unità di rimodellamento del tessuto scheletrico maturo, sia nei giovani che negli adulti, che richiede e fornisce i minerali dal e al compartimento extracellulare, rispettivamente. Classicamente riferita alle forme vitamina D-dipendenti, una classificazione di osteomalacia è stata attribuita all’evoluzione delle alterazioni ossee rilevate istologicamente. Nelle prime fasi del disordine del metabolismo minerale, gli attori chiave del processo di mineralizzazione, cioè ormoni ed enzimi, si adattano al fine di fornire allo scheletro una quantità sufficiente di minerali per formare e sostituire la matrice mineralizzata precedentemente riassorbita e per correggere eventuali anormalità.
Nello stadio precoce della malattia non si rilevano aberrazioni istopatologiche nello scheletro, ma possono essere presenti sintomi generali dovuti a un’anomalia metabolica sistemica (stadio I, o pre-osteomalacia). Se l’alterazione metabolica persiste e non può essere annullata da adattamenti metabolici, non si formano cristalli di idrossiapatite e la matrice non può essere mineralizzata.
L’accumulo progressivo di osteoide, insieme a una mineralizzazione residua, è tipico dello stadio II. Lo stadio III è la completa cessazione della mineralizzazione con una notevole quantità di osteoide, che corrisponde al tradizionale quadro istologico dell’osteomalacia conclamata. Dal punto di vista istomorfometrico, la formazione dell’osso è totalmente inibita, come dimostrato dall’assenza di captazione di tetraciclina, con diminuzione del volume osseo per volume di tessuto (BV/TV), aumento dello spessore, volume e superficie dell’osteoide (larghezza dei filamenti osteoidi >15 m). La quantità di osteoide è normalmente proporzionale al grado e alla durata del disordine del metabolismo minerale.
Manifestazioni cliniche e radiologiche
La definizione classica della malattia come “ammorbidimento del tessuto osseo” non rende esattamente l’idea di quella che è la malattia, poiché le deformità ossee, che si possono dedurre da questa definizione, non sono tipiche di uno scheletro osteomalacico, tranne che in alcune circostanze particolari, ma di solito rappresentano conseguenza di un rachitismo non adeguatamente trattato in un individuo in crescita. Quando le deformazioni ossee relative al rachitismo sono evidenti, la diagnosi sarà orientata verso un disordine di tipo congenito o precoce. I segni e i sintomi nella malattia lieve/precoce possono essere vaghi e non specifici, mentre l’osteomalacia conclamata è solitamente sintomatica e presenta caratteristiche muscolo-scheletriche distintive. In quest’ultimo caso, i pazienti affetti possono presentare dolore e tenerezza ossea generalizzati, portando spesso il paziente a un uso eccessivo e/o all’abuso di farmaci antinfiammatori.
Il dolore osseo diffuso dell’osteomalacia è dovuto all’idratazione della matrice non mineralizzata a livello del periostio, che attiva i nocicettori periferici. Il dolore è presente anche a riposo, ma peggiora con la postura eretta. L’aspecificità di questi segni e sintomi, che possono anche essere correlati a disturbi reumatologici (polimialgia, fibromialgia e spondilite anchilosante), può ritardare notevolmente la diagnosi e il trattamento appropriato. Poiché l’osso non mineralizzato è più fragile, possono verificarsi fratture spontanee dell’osso corticale, dette anche pseudofratture. Poiché sono il risultato clinico di una malattia sistemica, le pseudofratture appaiono come bande trasversali radiotrasparenti. Le pseudofratture sono più comuni nelle ossa portanti, come il femore prossimale e diafisario, il bacino e i metatarsi e sono spesso simmetriche e bilaterali, anche se possono verificarsi in modo asincrono nel tempo, essendo espressione di una malattia sistemica. Queste lesioni possono essere precedute da un dolore osseo localizzato. Per questi motivi, è consigliabile esaminare l’osso controlaterale quando si verifica una pseudofrattura.
Inoltre le vertebre osteomalaciche sono spesso indicate come “vertebre a merluzzo” nella radiografia della colonna vertebrale, a causa di una particolare deformità biconcava dei corpi vertebrali, che si distingue dalle classiche fratture da fragilità legate all’osteoporosi. I bordi superiori e inferiori delle vertebre osteomalaciche sono simmetricamente deformati. Data la natura metabolica della malattia, le vertebre contigue di solito mostrano forme biconcavali simili.
La scansione DXA (Dual Energy X-ray absorptiometry) dell’osso mostra di solito una diminuzione della densità minerale ossea (BMD) a causa della ridotta mineralizzazione. L’errore abituale è quello di interpretare i risultati di una bassa BMD solo come osteoporosi, che è un disturbo caratterizzato principalmente da un’alterazione della microarchitettura ossea, e può portare a una diagnosi e a un trattamento inappropriati. Al contrario, l’osteomalacia non è sempre associata a una bassa BMD, in quanto gli adulti con XLH possono mostrare valori di BMD più elevati a causa dell’entesopatia (BMD della colonna lombare) o indipendentemente da questa. La diminuzione della BMD dovuta a un difetto di mineralizzazione è almeno in parte reversibile con uno specifico trattamento di rimineralizzazione, indicando retrospettivamente la natura della malattia ossea.
Lo stato dentale dovrebbe essere scrupolosamente controllato. Sebbene l’osteomalacia non sia di per sé associata allo sviluppo di difetti dentali, una storia di carie multiple, perdita prematura dei denti o avulsioni spontanee, possono suggerire un disturbo congenito/geneticamente determinato (ipofosfatemia/ rachistismo/ osteomalacia).
Le forme più comuni dell’osteomalacia nella pratica clinica
L’osteomalacia acquisita può manifestarsi a tutte le età.
Nonostante l’uso diffuso di integratori di vitamina D, l’osteomalacia da carenza di vitamina D è ancora frequente in particolari categorie di pazienti, come ad esempio gli anziani provenienti da particolari ambienti geografici e culturali. Un ampio spettro di condizioni può essere associato a carenza di vitamina D: insufficiente esposizione alla luce solare, apporto dietetico inadeguato, abitudini culturali (uso del velo o dell’hijab), uso di creme solari, obesità patologica, sindromi da malassorbimento causate da diversi disturbi gastrointestinali e l’invecchiamento stesso con la diminuzione della produzione cutanea di vitamina D possono contribuire alla diminuzione dei livelli sierici di 25(OH)D. L’osteomalacia vitamina D-dipendente è piuttosto rara negli individui giovani provenienti da paesi industrializzati, mentre è ancora endemica in alcune regioni in base alle abitudini culturali e alla pigmentazione della pelle.
L’osteomalacia indotta da tumore (TIO) è una sindrome paraneoplastica caratterizzata da demineralizzazione grave e in rapida progressione causata da tumori mesenchimali di solito di piccole dimensioni che secernono un eccesso di FGF23, con conseguente ipofosfatemia dovuta alla perdita di fosfato. Di solito si manifesta nella quarta e quinta decade di vita e ha un decorso molto rapido che comporta una diagnosi spesso posticipata.
L’osteomalacia ereditaria è solitamente superata e preceduta da manifestazioni di rachitismo. L’ipofosfatemia/osteomalacia dominante legata all’X (XLH) è la forma più frequente di rachitismo. I segni di osteomalacia sono più evidenti negli adulti e coesistono con deformità degli arti portanti e anomalie dentali insorte però nel periodo infantile. Dolori ossei e articolari, rigidità articolare, dolore e debolezza muscolare e anomalie dell’andatura riducono la qualità della vita dei pazienti adulti.
La reale prevalenza negli adulti di questa malattia non è oggi nota, ma si suppone che sia molto sottostimata poiché questo disturbo può essere spesso interpretato erroneamente come una malattia reumatologica e non viene diagnosticato correttamente e tempestivamente.
Trattamento
Quando la carenza di vitamina D è la causa principale o contribuisce allo sviluppo dell’osteomalacia, l’integrazione con quantità adeguate di analoghi della vitamina D biologicamente inattivi (ad es. colecalciferolo, o vitamina D3) ripristinare l’omeostasi del calcio e dele del fosfato, correggere un eventuale iperparatiroidismo secondario sono le principali strategie di trattamento.
Quando l’osteomalacia è associata all’osteoporosi, la correzione del difetto di mineralizzazione deve sempre precedere la terapia antiriassorbitiva.
Nell’osteomalacia ipofosfatemica ereditaria, la pratica standard è la somministrazione di sali di fosfato insieme al calcitriolo, per evitare l’iperparatiroidismo secondario.Sebbene questo trattamento sia obbligatorio nei bambini per evitare deformità rachitiche, la somministrazione di sali di fosfato, scarsamente tollerati e associati a importanti effetti collaterali a breve e a lungo termine, è stata messa in discussione negli adulti.
Ad oggi, la diagnosi di osteomalacia è principalmente clinica; la valutazione sistematica della qualità dell’osso nell’osteomalacia, al fine di trovare modelli specifici di questa malattia, aiuterebbe a perfezionare la diagnosi radiologica. Infatti il punteggio osseo trabecolare (TBS), un indice per dedurre la microarchitettura ossea nelle immagini DXA, potrebbe aiutare a differenziare l’osteomalacia dall’osteoporosi in tempi più rapidi.
Biomarcatori più specifici delle malattie (microRNA, vescicole extracellulari) potrebbero essere studiati per trovare modelli specifici nell’osteomalacia; inoltre, gli esiti a medio e lungo termine di terapie specifiche (ad esempio burosumab e asfotasi alfa) devono ancora essere valutati in studi reali a lungo termine.