Gli inibitori dei checkpoint immunitari (immune checkpoint inhibitors, ICI) hanno trasformato la prognosi di numerosi tumori solidi, dal carcinoma polmonare non a piccole cellule al melanoma. Tuttavia, accanto ai benefici terapeutici, queste molecole hanno introdotto un nuovo spettro di effetti collaterali, noti come eventi avversi immuno-correlati (irAE). Tra questi, le endocrinopatie rappresentano una categoria peculiare: irreversibili nella maggior parte dei casi, ma trattabili mediante terapia sostitutiva ormonale.
Lo studio guidato da Fumika Kamitani e colleghi della Nara Medical University ha affrontato una questione rimasta a lungo irrisolta: quale impatto hanno le endocrinopatie, singole o multiple, sulla sopravvivenza globale dei pazienti trattati con ICI?
Disegno dello studio
L’analisi si è basata sul database amministrativo giapponese DeSC, che raccoglie dati sanitari di circa 12,4 milioni di individui. Sono stati identificati 12.978 pazienti adulti che hanno ricevuto almeno un ICI tra il 2014 e il 2022.
Gli autori hanno definito le endocrinopatie sulla base della prescrizione di terapie sostitutive: levotiroxina per l’ipotiroidismo (da tiroidite o ipofisite), idrocortisone per l’insufficienza surrenalica (primaria o secondaria), e insulina con specifico codice di auto-somministrazione per il diabete mellito di tipo 1 (T1DM).
La mediana di follow-up è stata di 356 giorni.
Incidenza delle endocrinopatie
I risultati confermano che gli eventi endocrini non sono rari:
- Ipotiroidismo: 10,5% dei pazienti
- Insufficienza surrenalica: 4,6%
- Diabete mellito tipo 1: 0,6%
Le alterazioni endocrine multiple si sono verificate nell’1,4% dei casi, con la combinazione più frequente rappresentata da ipotiroidismo e insufficienza surrenalica (1,3%).
La probabilità di sviluppare un’endocrinopatia risultava particolarmente elevata nei pazienti trattati con terapia combinata anti-PD-1 e anti-CTLA-4, confermando la maggiore immunogenicità di questi regimi.
Fattori di rischio
L’analisi multivariata ha individuato alcuni profili a rischio:
- Ipotiroidismo: più frequente nel sesso femminile e nei pazienti in terapia combinata.
- Insufficienza surrenalica: associata a età più giovane, sesso maschile e terapia combinata.
- T1DM: correlato alla terapia combinata e a una storia di ipotiroidismo preesistente, a suggerire un terreno autoimmune condiviso.
Sopravvivenza e prognosi
Il dato più rilevante riguarda la sopravvivenza:
- I pazienti con ipotiroidismo o insufficienza surrenalica hanno mostrato una mortalità ridotta rispetto a chi non presentava alcuna endocrinopatia (aHR 0,65 e 0,60 rispettivamente).
- Anche per il T1DM è emersa una tendenza favorevole, seppur non statisticamente significativa.
- La condizione più sorprendente è emersa nei casi con endocrinopatie multiple, dove la riduzione del rischio di morte è risultata ancora più marcata (aHR 0,39) rispetto sia ai pazienti senza endocrinopatie, sia a quelli con un solo deficit (aHR 0,65).
A un anno, la sopravvivenza globale era del 93% nei pazienti con endocrinopatie multiple, contro l’84,8% nei casi singoli e il 68,6% nei pazienti senza anomalie.
Meccanismi ipotizzati
Perché lo sviluppo di endocrinopatie immuno-correlate si associa a un miglior outcome oncologico? Le ipotesi più accreditate chiamano in causa:
- una risposta immunitaria particolarmente vigorosa, in grado di colpire sia il tumore sia tessuti endocrini “bystander”;
- la presenza di antigeni condivisi tra cellule tumorali e ghiandole endocrine, con fenomeni di cross-reattività;
- in alcuni casi, un meccanismo paraneoplastico, come documentato per l’ipofisite.
Questi scenari rafforzano l’idea che le endocrinopatie da ICI possano fungere da biomarcatori indiretti di efficacia terapeutica.
Implicazioni cliniche
Dal punto di vista pratico, lo studio fornisce messaggi cruciali per gli endocrinologi e gli oncologi:
- Monitoraggio attivo – L’elevata incidenza di ipotiroidismo e insufficienza surrenalica richiede controlli periodici di funzionalità tiroidea e surrenalica durante e dopo la terapia con ICI.
- Attenzione alle associazioni – Un paziente con ipotiroidismo ha una probabilità su sette di sviluppare anche insufficienza surrenalica; un paziente con T1DM una probabilità su quindici.
- Gestione sostitutiva – A differenza di altre irAE, queste endocrinopatie non necessitano di corticosteroidi ad alte dosi, ma di terapia sostitutiva mirata, che consente la prosecuzione del trattamento oncologico.
- Prospettiva prognostica – La comparsa di endocrinopatie multiple, sebbene impegnativa da gestire, non va considerata esclusivamente come un evento avverso: può rappresentare un segnale di risposta favorevole alla terapia.
Conclusioni
Lo studio, grazie alla dimensione della coorte e all’accuratezza delle analisi, chiarisce che le endocrinopatie immuno-correlate non sono semplici effetti collaterali da contenere, ma potenziali indicatori prognostici. La presenza di endocrinopatie multiple si associa alla sopravvivenza migliore in assoluto, aprendo la strada a una nuova interpretazione clinica di questi eventi.
Per gli specialisti della salute ossea ed endocrinologi, ciò significa che la gestione di ipotiroidismo, insufficienza surrenalica e T1DM in pazienti oncologici trattati con ICI deve essere integrata non solo in ottica di prevenzione delle complicanze, ma anche come parte di un approccio multidisciplinare orientato a massimizzare i benefici dell’immunoterapia.
Lo studio
Fumika Kamitani, Yuichi Nishioka, Hiroki Nakajima, Yukako Kurematsu, Sadanori Okada, Tomoya Myojin, Tatsuya Noda, Tomoaki Imamura, Yutaka Takahashi, Multiple or Single Endocrine Abnormalities Associated With Immune Checkpoint Inhibitors, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2025; dgaf347.
