L’ipovitaminosi D in gravidanza è frequente e continua a porre un problema clinico non del tutto risolto: quale dose consente di raggiungere concentrazioni adeguate di 25-idrossivitamina D nella madre e nel neonato? E, soprattutto, la correzione biochimica produce un beneficio misurabile sullo scheletro del bambino?
A queste domande prova a rispondere il trial randomizzato preg-D, pubblicato nel luglio 2026 sul Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. Lo studio ha confrontato due regimi di colecalciferolo in donne con valori iniziali di 25(OH)D compresi tra 10 e 30 ng/mL, valutando sia il raggiungimento della sufficienza alla nascita sia il contenuto minerale osseo neonatale.
Il risultato principale è netto sul piano biochimico, più sfumato su quello scheletrico: la dose più elevata ha portato tutte le madri sopra la soglia di 20 ng/mL e ha quasi raddoppiato la probabilità di raggiungere lo stesso valore nel sangue cordonale. A circa un mese dalla nascita, tuttavia, la densitometria non ha mostrato differenze statisticamente significative tra i due gruppi.
Due dosi molto diverse per una popolazione a rischio
Il trial, di fase III, randomizzato e in doppio cieco, è stato condotto in due centri del Libano. Sono state arruolate 330 donne maggiorenni, entro la diciassettesima settimana e mezza di gestazione, con concentrazioni iniziali di 25(OH)D tra 10 e 30 ng/mL.
Le partecipanti sono state assegnate a uno di due regimi:
- 20.000 UI di vitamina D3 ogni settimana, equivalenti a circa 2.857 UI al giorno;
- 10.000 UI ogni due settimane, equivalenti a circa 714 UI al giorno.
La dose più bassa era quindi vicina all’apporto giornaliero di 600 UI indicato dall’Institute of Medicine, mentre quella più alta rimaneva al di sotto del limite massimo tollerabile di 4.000 UI al giorno. Gli autori hanno scelto questo confronto per verificare se una dose prossima alle raccomandazioni fosse sufficiente in una popolazione caratterizzata da elevata prevalenza di ipovitaminosi D e ridotta esposizione solare.
L’età media delle partecipanti era di 30 anni e il valore medio iniziale di 25(OH)D era pari a 16,8 ng/mL. Anche l’apporto alimentare risultava modesto: circa 556 mg di calcio e 99 UI di vitamina D al giorno. L’aderenza al trattamento ha superato il 97% durante tutte le visite previste.
La risposta biochimica è dose-dipendente
Per le analisi principali sono state considerate 192 donne per le quali erano disponibili campioni conservati e misurazioni complete eseguite mediante LC-MS/MS. Il metodo, standardizzato e tracciabile rispetto ai riferimenti CDC e NIST, rappresenta uno dei punti di forza dello studio, poiché riduce la variabilità analitica che ha reso difficile confrontare diversi trial sulla supplementazione in gravidanza.
Al momento del parto, il 100% delle donne trattate con 20.000 UI alla settimana aveva raggiunto almeno 20 ng/mL, rispetto all’85% del gruppo trattato con 10.000 UI ogni due settimane. La concentrazione media materna era rispettivamente di 42 e 30 ng/mL.
La differenza era ancora più evidente nel sangue cordonale. La soglia di 20 ng/mL è stata raggiunta dal 77% dei neonati esposti al regime più alto e da circa il 39-40% di quelli appartenenti al gruppo a dose più bassa. I valori medi erano pari a 25 e 18 ng/mL.
Il dato conferma lo stretto rapporto tra stato vitaminico materno e concentrazioni neonatali. Mostra anche che un regime prossimo alle dosi convenzionalmente raccomandate può essere sufficiente per la maggior parte delle madri, ma non necessariamente per il neonato. Nel gruppo a dose più bassa, infatti, il 15% delle donne e oltre il 60% dei neonati sono rimasti sotto la soglia prescelta.
La soglia di 20 ng/mL è stata adottata dagli autori in coerenza con i criteri dell’Institute of Medicine. Non va però interpretata come un valore universalmente condiviso né come una garanzia di beneficio clinico. Il trial dimostra che la dose più alta è più efficace nel modificare la concentrazione di 25(OH)D; non stabilisce quale sia il livello ottimale per tutti gli esiti materni e pediatrici.
Nessuna differenza significativa nella mineralizzazione precoce
L’altro endpoint primario riguardava il contenuto minerale osseo neonatale, valutato mediante DXA tra la quarta e la sesta settimana di vita. Solo 67 neonati hanno però fornito scansioni di qualità adeguata, soprattutto a causa degli artefatti da movimento e della possibilità, prevista dal comitato etico, di effettuare un solo tentativo.
Nel sottogruppo valutabile, il contenuto minerale osseo subtotale era mediamente più elevato nel gruppo ad alta dose: 45,97 grammi contro 42,17 grammi. La differenza non ha tuttavia raggiunto la soglia di significatività statistica prevista dallo studio. Non sono emerse differenze significative neppure per densità minerale ossea, area ossea, peso, lunghezza o circonferenza cranica del neonato. Inoltre, non è stata osservata una correlazione tra concentrazione di 25(OH)D nel cordone ombelicale e contenuto minerale osseo a un mese.
Questo risultato aiuta a distinguere due piani che nella pratica vengono talvolta sovrapposti. La normalizzazione di un parametro biochimico non implica automaticamente un effetto scheletrico rilevabile nel breve periodo. La mineralizzazione fetale e neonatale dipende da numerosi fattori: disponibilità di calcio e fosforo, funzione placentare, durata della gestazione, crescita fetale, stato nutrizionale materno, componente genetica e assetto endocrino complessivo.
La DXA effettuata nelle prime settimane fotografa inoltre una fase molto precoce dello sviluppo. È possibile che differenze inizialmente modeste diventino visibili più avanti, ma il trial non consente di affermarlo. Gli stessi autori richiamano i follow-up del programma MAVIDOS e di altre coorti, nei quali alcuni effetti favorevoli sulla massa ossea sono emersi durante l’infanzia, soprattutto nei bambini nati in inverno o da madri inizialmente carenti. Nel preg-D, un follow-up più lungo sarà necessario per capire se il vantaggio biochimico osservato alla nascita abbia conseguenze scheletriche successive.
Un segnale rassicurante sulla sicurezza
Il regime da 20.000 UI alla settimana è risultato ben tollerato. Non sono stati osservati casi di tossicità attribuibile alla vitamina D, definita come 25(OH)D superiore a 150 ng/mL e/o ipercalcemia correlata alla supplementazione. Alcune partecipanti hanno superato i 60 ng/mL, senza sviluppare ipercalcemia. Non sono stati riportati sintomi compatibili con calcolosi renale.
Eventi avversi ed eventi avversi gravi sono risultati simili nei due gruppi, senza un aumento associato alla dose più elevata.
Si tratta di un dato utile, ma da collocare nel contesto dello studio: popolazione selezionata, monitoraggio clinico e biochimico, esclusione di donne con malattie o terapie capaci di interferire con il metabolismo minerale. Il protocollo non può quindi essere trasferito indistintamente a tutte le gravidanze o utilizzato come giustificazione per una supplementazione ad alte dosi priva di valutazione medica.
Quali indicazioni per chi si occupa di salute ossea
Per endocrinologi, reumatologi, ginecologi, pediatri e specialisti del metabolismo minerale, il preg-D offre tre indicazioni.
La prima è che la risposta alla supplementazione dipende dalla dose e dal contesto clinico. In popolazioni con bassi valori iniziali, ridotta esposizione solare e modesto apporto alimentare, dosi vicine a 600-700 UI al giorno possono non garantire la sufficienza, soprattutto nel neonato.
La seconda riguarda la qualità della misurazione. L’impiego di LC-MS/MS standardizzata rafforza l’affidabilità dei risultati e ricorda quanto il metodo analitico possa influenzare la classificazione dello stato vitaminico, in particolare durante la gravidanza.
La terza è un invito alla prudenza nell’interpretare gli endpoint surrogati. Il raggiungimento di 20 ng/mL dimostra l’efficacia biochimica del trattamento, ma il beneficio osseo non è stato documentato nelle prime settimane di vita. La dose più elevata ha corretto meglio l’ipovitaminosi D senza produrre, almeno nel periodo osservato, un cambiamento certo nella mineralizzazione neonatale.
La questione clinica non è quindi soltanto quanto aumentare la 25(OH)D, ma in quali donne intervenire, con quale obiettivo e attraverso quale monitoraggio. Il trial sostiene l’opportunità di riconsiderare le strategie standard nelle popolazioni ad alto rischio, ma non autorizza a trasformare una risposta biochimica in una promessa di maggiore massa ossea.
Lo studio
Chakhtoura M. et al. Maternal and neonatal outcomes of vitamin D supplementation in hypovitaminosis D pregnancy: preg-D randomized trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2026. DOI: 10.1210/clinem/dgag245.
