L’iperplasia surrenalica congenita da deficit di 21-idrossilasi viene tradizionalmente distinta nelle forme classiche salt-wasting e simple-virilizing e nella forma non classica, meno grave. Questa classificazione orienta diagnosi e trattamento, ma descrive solo in parte una malattia caratterizzata da una marcata variabilità fenotipica.
Uno studio multicentrico retrospettivo pubblicato sul Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism ha raccolto i dati di 76 pazienti che, per diagnosi tardiva, interruzione della terapia o difficoltà di accesso alle cure, erano rimasti senza trattamento glucocorticoide quotidiano per almeno un anno. La coorte comprendeva 29 pazienti con forma salt-wasting, 23 con forma simple-virilizing e 24 con deficit non classico.
Il dato più sorprendente è la sopravvivenza prolungata senza trattamento di numerosi pazienti classificati come affetti da una forma classica. La lettura clinica, tuttavia, non può fermarsi a questo risultato. La mancata terapia ha lasciato esposti i pazienti all’iperandrogenismo persistente e alle sue conseguenze sulla maturazione scheletrica, sulla pubertà e sull’altezza adulta.
Una malattia che non segue categorie rigide
Il deficit di 21-idrossilasi è causato da varianti patogene del gene CYP21A2. La riduzione della sintesi di cortisolo determina un aumento della secrezione di ACTH e una stimolazione cronica della corticale surrenalica. I precursori accumulati a monte del blocco enzimatico vengono deviati verso la produzione di androgeni.
Nelle forme classiche, la terapia sostitutiva con glucocorticoidi serve a compensare la carenza di cortisolo e a ridurre l’eccessiva produzione androgenica. Nei fenotipi salt-wasting sono generalmente necessari anche mineralocorticoidi e, nel periodo neonatale, una supplementazione di sodio. Nella forma non classica, invece, il trattamento quotidiano con glucocorticoidi non è abitualmente indicato in assenza di manifestazioni cliniche specifiche.
La coorte analizzata comprendeva pazienti provenienti da otto Paesi, con una forte rappresentanza dell’Indonesia. Il periodo mediano senza glucocorticoidi era di 8,7 anni nelle forme classiche e di 28,1 anni nelle forme non classiche. Quasi la metà dei pazienti con deficit classico non aveva mai ricevuto una terapia glucocorticoide e l’85% non era mai stato trattato con mineralocorticoidi.
Questi dati non mettono in discussione la necessità della terapia nelle forme classiche. Mostrano piuttosto quanto possa essere incompleta la previsione del decorso fondata sul solo genotipo o sulla suddivisione convenzionale in tre fenotipi. Alcune varianti considerate severe possono associarsi a manifestazioni meno nette, mentre varianti attribuite alla forma non classica possono produrre quadri vicini alla forma simple-virilizing.
Crisi surrenaliche concentrate nell’infanzia
Tra i 52 pazienti con forma classica, il 29% aveva avuto almeno una crisi surrenalica durante il periodo senza trattamento. Nella maggior parte dei casi gli episodi si erano verificati nei primi anni di vita: tutti tranne uno erano stati registrati prima dei sette anni.
Il 71% dei pazienti con forma classica non aveva invece riportato crisi, anche in presenza di malattie intercorrenti o interventi chirurgici. Alcuni avevano superato infezioni importanti, tra cui dengue emorragica e febbre tifoide, senza trattamento glucocorticoide. Un altro paziente aveva però sviluppato una crisi tanto grave da richiedere due settimane di terapia intensiva.
Nelle forme non classiche, due pazienti su 24 avevano avuto una crisi surrenalica. Entrambi presentavano il genotipo I2 splice/P31L, una combinazione che conferma la posizione intermedia della variante P31L e la difficoltà di ricondurre ogni paziente a una categoria clinica stabile. Complessivamente, lo studio documenta una vulnerabilità particolarmente elevata nella prima infanzia, ma non permette di individuare con sicurezza chi possa attraversare periodi di stress senza sviluppare un’insufficienza surrenalica manifesta.
Gli autori sottolineano quindi che i risultati non autorizzano a sospendere o evitare la terapia. L’iperplasia surrenalica congenita classica rimane una condizione potenzialmente letale.
Quando l’età ossea corre più della crescita
Per gli specialisti della salute ossea, uno degli aspetti più rilevanti riguarda l’esposizione prolungata agli androgeni surrenalici. In età pediatrica, l’iperandrogenismo può inizialmente accelerare la crescita lineare, ma favorisce anche una maturazione precoce delle cartilagini di accrescimento. Il bambino può apparire alto rispetto ai coetanei e perdere contemporaneamente parte del proprio potenziale staturale adulto.
Nella coorte, l’età ossea era stata valutata almeno una volta in 20 pazienti. Nei soggetti con forma classica, l’avanzamento mediano rispetto all’età cronologica era pari a 51 mesi, contro 23 mesi nelle forme non classiche. La differenza era statisticamente significativa.
In quattro pazienti con deficit classico, un’età ossea adulta, pari o superiore a 17 anni, era già stata raggiunta a 9, 10, 11 e 13 anni. Il dato fotografa una maturazione scheletrica profondamente anticipata, con esaurimento precoce della crescita residua.
L’altezza finale è stata analizzata in 22 pazienti che non avevano mai assunto glucocorticoidi. Negli otto soggetti con forma classica, la mediana era di 141 centimetri, rispetto a 167 centimetri nei 14 pazienti con forma non classica. Nei pochi casi per i quali era disponibile anche la statura bersaglio familiare, i pazienti con forma classica risultavano mediamente 22,5 centimetri al di sotto dell’altezza prevista, contro 9,6 centimetri nelle forme non classiche.
Il numero limitato di osservazioni e la natura retrospettiva dello studio impediscono di quantificare con precisione l’effetto della mancata terapia sulla statura adulta. La direzione del segnale è però coerente con la fisiopatologia: l’eccesso androgenico accelera la maturazione ossea e restringe la finestra disponibile per la crescita.
Il trattamento deve bilanciare due rischi
La gestione della crescita nei pazienti con deficit di 21-idrossilasi richiede un equilibrio complesso. Un controllo insufficiente dell’ACTH e degli androgeni favorisce pubertà precoce, avanzamento dell’età ossea e riduzione dell’altezza finale. Un eccesso di glucocorticoidi può, al contrario, rallentare la crescita, interferire con l’acquisizione di massa ossea e produrre effetti metabolici sfavorevoli.
La coorte non confronta strategie terapeutiche e non consente di definire la dose ottimale. Offre però un’immagine delle conseguenze della prolungata esposizione alla malattia non controllata. Il fatto che nessun caso di osteoporosi sia stato registrato non deve essere letto come prova dell’assenza di danno scheletrico: la popolazione era prevalentemente giovane, la densità minerale ossea non costituiva un endpoint strutturato e l’assenza di una diagnosi registrata poteva riflettere anche una mancata valutazione.
Il principale segnale osseo dello studio non è quindi la fragilità, ma la maturazione accelerata. Età ossea e velocità di crescita diventano strumenti essenziali per intercettare lo squilibrio terapeutico prima che la compromissione staturale sia irreversibile.
Oltre il cortisolo totale
La sopravvivenza di alcuni pazienti con concentrazioni molto basse di cortisolo ha spinto gli autori a considerare possibili meccanismi compensatori. Tra le ipotesi figurano l’attività glucocorticoide di alcuni precursori steroidei, una quota libera di cortisolo relativamente conservata e il contributo del 21-deossicortisolo.
Nei pazienti non trattati, l’aumento dei precursori potrebbe quindi fornire una parziale attività biologica non colta dalla sola misurazione del cortisolo totale. Anche gli androgeni potrebbero modulare alcuni aspetti dell’attività glucocorticoide.
Si tratta di ipotesi fisiopatologiche, non di elementi utilizzabili per individuare pazienti nei quali la terapia possa essere evitata. La capacità di sopravvivere senza crisi non protegge dalle conseguenze dell’iperandrogenismo, né garantisce una risposta adeguata durante infezioni, traumi o interventi chirurgici.
Una sorveglianza che includa lo scheletro
Lo studio richiama l’utilità di una valutazione integrata. Genotipo, quadro biochimico e fenotipo clinico devono essere letti insieme, senza attribuire alla variante genetica un valore predittivo assoluto.
Nel bambino, il monitoraggio dovrebbe comprendere andamento staturale, velocità di crescita, stadio puberale ed età ossea. Un’accelerazione della maturazione scheletrica può segnalare un controllo androgenico inadeguato anche prima che la perdita di altezza diventi evidente. Allo stesso tempo, un rallentamento eccessivo della crescita può indicare un’esposizione glucocorticoide superiore a quella necessaria.
La coorte descrive pazienti eccezionali perché sopravvissuti a lungo senza trattamento, non pazienti privi di conseguenze. La loro storia mette in evidenza la continuità biologica tra forme classiche e non classiche e mostra che, nella salute ossea, il problema non riguarda soltanto la densità minerale. La velocità con cui lo scheletro matura può determinare in modo decisivo la crescita disponibile e l’altezza raggiunta nell’età adulta.
Lo studio
Bas P H Adriaansen, Agustini Utari, Epifani Angelina Chandra, Henrik Falhammar, Walter Bonfig, María Clemente, Nina Lenherr-Taube, Renata Markosyan, Mirela Miranda, Paul N Span, Fred C G J Sweep, Antonius E van Herwaarden, Hedi L Claahsen-van der Grinten, Survival without treatment of patients with classic and nonclassic 21-hydroxylase deficiency: a multicenter retrospective cohort study, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2026;, dgag298.
