Una donna di 30 anni con iperplasia surrenalica congenita desidera una gravidanza. Ha cicli mestruali regolari, non presenta altre alterazioni cliniche rilevanti e, almeno sulla carta, non ci sono ragioni immediate per parlare di infertilità. Eppure la gravidanza non arriva.
È il caso dal quale parte un recente articolo pubblicato sul Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism dedicato alla gestione della donna con iperplasia surrenalica congenita (CAH) da deficit di 21-idrossilasi prima e durante la gravidanza.
La questione è meno semplice di quanto possa sembrare. Le donne con CAH sono generalmente fertili e, quando la malattia è adeguatamente controllata, possono raggiungere tassi di concepimento vicini a quelli della popolazione generale. Il tempo necessario per ottenere una gravidanza, però, può essere sensibilmente più lungo.
Perché?
Una fertilità possibile, ma più complessa
Il deficit di 21-idrossilasi altera la steroidogenesi surrenalica, determinando una ridotta produzione di cortisolo e, nelle forme più severe, di aldosterone, accompagnata da un aumento della produzione di androgeni surrenalici e di precursori steroidei.
Le conseguenze sulla salute riproduttiva femminile possono avere origini diverse. Possono contribuire fattori anatomici, soprattutto nelle forme classiche virilizzanti, aspetti psicosessuali e alterazioni ormonali.
È soprattutto su queste ultime che gli autori richiamano l’attenzione.
Nelle donne con CAH classica non trattata, le irregolarità mestruali possono interessare fino al 60% delle pazienti. Ma anche quando il ciclo sembra regolare, il controllo endocrino necessario per ottenere una gravidanza può essere più difficile da raggiungere.
In una coorte internazionale citata dagli autori, il tempo medio tra l’inizio della ricerca di una gravidanza e il concepimento nelle donne con CAH classica era di circa 21 mesi.
Non necessariamente, quindi, un problema di incapacità di concepire. Può essere un problema di condizioni ormonali che rendono più difficile farlo.
Il progesterone che arriva nel momento sbagliato
Nella gestione ordinaria della CAH, il progesterone non è necessariamente il primo parametro che si guarda. Il monitoraggio si concentra generalmente su 17-idrossiprogesterone (17-OHP), androstenedione e testosterone.
Quando una donna cerca una gravidanza, però, le priorità cambiano.
Gli autori indicano nella normalizzazione del progesterone durante la fase follicolare uno dei passaggi cruciali della preparazione al concepimento. Il motivo è fisiologico.
Durante la fase follicolare, concentrazioni persistentemente elevate di progesterone di origine surrenalica possono interferire con la pulsatilità del GnRH e impedire il picco di LH necessario all’ovulazione. Anche il 17-OHP esercita effetti progestinici.
Le conseguenze possono andare oltre l’ovulazione. Un’esposizione progestinica inappropriata può modificare il muco cervicale, rendendo più difficile la penetrazione degli spermatozoi, e soprattutto alterare la sincronizzazione dell’endometrio rispetto al momento dell’ovulazione.
Perché l’impianto abbia successo, infatti, non conta soltanto quanto progesterone è presente. Conta quando l’endometrio vi viene esposto.
Nella CAH questa sincronizzazione può essere disturbata dall’eccessiva produzione surrenalica di precursori steroidei.
Prima del concepimento cambia l’obiettivo terapeutico
Il trattamento con glucocorticoidi nella CAH deve sostituire il cortisolo e controllare l’eccessiva produzione di ACTH e androgeni surrenalici evitando, contemporaneamente, il sovratrattamento.
Quando si cerca una gravidanza si aggiunge un altro obiettivo: ottenere un ambiente ormonale compatibile con ovulazione, fecondazione e impianto.
Ed è qui che emerge uno degli aspetti più pratici del lavoro: non conta soltanto la quantità di glucocorticoide somministrata, ma anche il timing della somministrazione.
I regimi convenzionali di sostituzione non riescono infatti a riprodurre perfettamente il ritmo circadiano fisiologico del cortisolo. Nella donna che desidera una gravidanza può quindi essere necessario riconsiderare distribuzione delle dosi e controllo ormonale nell’arco delle 24 ore.
Gli autori riportano come possibile obiettivo preconcezionale un progesterone follicolare inferiore a 2 nmol/L, pari a circa 0,6 ng/mL, pur sottolineando la necessità di trovare la dose minima efficace di glucocorticoide capace di raggiungere un adeguato controllo.
Aumentare semplicemente la terapia non è infatti una soluzione neutra.
Quando controllare di più significa anche rischiare di trattare troppo
Il caso clinico presentato nell’articolo mostra bene questa difficoltà.
Nel tentativo di ottenere un migliore controllo ormonale, la terapia viene progressivamente modificata. Vengono utilizzati prednisolone, fludrocortisone e successivamente una bassa dose di desametasone.
Il controllo biochimico migliora per alcuni parametri, ma il progesterone rimane difficile da sopprimere. Nel frattempo compaiono effetti compatibili con un’eccessiva esposizione ai glucocorticoidi, tra cui un aumento ponderale di circa nove chilogrammi e alterazioni dell’umore.
È quasi una dimostrazione clinica del problema: controllare la malattia abbastanza da favorire il concepimento senza spostare la paziente verso l’ipercortisolismo iatrogeno.
Nel caso descritto, dopo ulteriori modifiche terapeutiche e il ricorso alla medicina della riproduzione, il percorso rimane complesso, a conferma di quanto la gestione debba essere individualizzata.
E quando la gravidanza arriva?
Il problema cambia nuovamente.
La gravidanza modifica profondamente la fisiologia endocrina materna. Progesterone, estrogeni, cortisolo, corticosteroid-binding globulin, renina, ACTH e numerosi altri parametri cambiano durante la gestazione.
Questo rende anche più difficile interpretare i biomarcatori abitualmente utilizzati nella CAH.
Gli autori sottolineano che attualmente mancano raccomandazioni basate su evidenze solide per l’aggiustamento specifico, durante la gravidanza, delle dosi di glucocorticoidi e mineralcorticoidi nelle donne con deficit di 21-idrossilasi.
In alcuni contesti viene considerato un incremento del glucocorticoide del 20-40% nel terzo trimestre, analogamente a quanto avviene nell’insufficienza surrenalica primaria. Gli autori, tuttavia, osservano che nella loro esperienza le dosi preconcezionali possono spesso essere mantenute e che un aumento non necessario può esporre al rischio di sovratrattamento.
È quindi la valutazione clinica individuale, più che un automatismo posologico, a guidare l’eventuale adeguamento della terapia.
Il problema del desametasone in gravidanza
Un’altra distinzione diventa particolarmente importante quando la paziente è incinta: non tutti i glucocorticoidi hanno lo stesso comportamento nei confronti della placenta.
La scelta terapeutica deve considerare l’esposizione fetale e il trattamento va rivalutato nel momento in cui la gravidanza viene accertata. Questo aspetto rende ancora più importante programmare il concepimento, quando possibile, all’interno di un percorso condiviso fra endocrinologo e ginecologo.
Il lavoro richiama inoltre l’attenzione sul rischio opposto, quello dell’eccessiva esposizione materna ai glucocorticoidi. Il sovratrattamento potrebbe contribuire a esiti quali parto pretermine o neonati piccoli per l’età gestazionale, rendendo ancora più delicato l’equilibrio tra controllo della CAH e sicurezza materno-fetale.
Non soltanto terapia
La preparazione alla gravidanza comprende anche aspetti che escono dal solo controllo biochimico.
La CAH da deficit di 21-idrossilasi è una malattia autosomica recessiva. Prima del concepimento trovano quindi spazio counseling genetico e test genetico del partner, come indicato anche dalle linee guida dell’Endocrine Society richiamate dagli autori.
Durante la gravidanza occorre inoltre mantenere l’attenzione sul rischio metabolico. Lo screening per il diabete gestazionale dovrebbe far parte dell’assistenza prenatale, soprattutto considerando che l’esposizione ai glucocorticoidi può aggiungersi ai cambiamenti metabolici fisiologici della gravidanza.
Una questione da affrontare prima
Forse il messaggio clinico più utile dell’articolo sta proprio nel momento in cui comincia la gestione della gravidanza: prima che la gravidanza inizi.
Nella donna con CAH che esprime un desiderio di maternità, attendere semplicemente che il concepimento avvenga può significare perdere mesi preziosi senza interrogarsi sul controllo endocrino specificamente necessario alla fertilità.
Un ciclo regolare non garantisce che progesterone, 17-OHP e androgeni siano nelle condizioni più favorevoli per ovulazione e impianto. E un controllo considerato soddisfacente nella gestione ordinaria della malattia può richiedere una lettura diversa quando l’obiettivo diventa il concepimento.
È qui che ginecologia ed endocrinologia finiscono inevitabilmente per incontrarsi.
Perché, nella CAH, preparare una gravidanza significa trovare un equilibrio particolarmente sottile: controllare abbastanza la steroidogenesi surrenalica da permettere alla fisiologia riproduttiva di funzionare, senza pagare quel controllo con un’eccessiva esposizione ai glucocorticoidi.
Lo studio
Nicole Reisch, Matthias K Auer, Hanna F Nowotny, Ann-Christin Welp, Orsela Dervishi, Nina Rogenhofer, Christian Thaler, Lea Tschaidse, Approach to the patient: the pregnant woman with congenital adrenal hyperplasia, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2026;, dgag332.
