La maturazione scheletrica è uno dei processi più delicati dello sviluppo puberale. Gli estrogeni contribuiscono alla crescita longitudinale delle ossa, ma regolano anche la progressiva maturazione delle cartilagini di accrescimento e la loro successiva saldatura. Quando l’esposizione estrogenica aumenta prematuramente, come in alcune forme di pubertà precoce periferica, l’accelerazione dell’età ossea può compromettere il potenziale di crescita residuo.
Il controllo della produzione estrogenica rappresenta quindi un possibile obiettivo terapeutico, soprattutto nelle condizioni caratterizzate da un’attivazione ovarica autonoma.
Una revisione sistematica pubblicata nel settembre 2026 sul Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, condotta da Carlotta Tartarini e colleghi dell’Università di Firenze e dell’Ospedale Pediatrico Meyer, ha esaminato le evidenze disponibili sull’impiego del letrozolo nelle pazienti pediatriche di sesso femminile.
L’analisi suggerisce benefici sul controllo della progressione puberale e sul rallentamento della maturazione scheletrica, in particolare nelle bambine con sindrome di McCune-Albright. Rimane invece da dimostrare quanto questi risultati si traducano in un aumento effettivo della statura adulta.
Il ruolo degli estrogeni nella maturazione ossea
Gli estrogeni esercitano un’azione complessa sullo sviluppo scheletrico. A basse concentrazioni favoriscono la crescita longitudinale, agendo direttamente sulla cartilagine di accrescimento e indirettamente attraverso l’asse GH–IGF-1. Con l’aumento delle concentrazioni durante la pubertà, contribuiscono invece alla progressiva maturazione e alla chiusura delle cartilagini epifisarie.
Questo duplice effetto spiega perché un’esposizione estrogenica prematura possa inizialmente accompagnarsi a una crescita staturale accelerata, seguita però da una riduzione anticipata del potenziale di crescita.
Il letrozolo, inibitore dell’aromatasi di terza generazione, agisce bloccando l’enzima responsabile della conversione degli androgeni in estrogeni. Riducendo la produzione estrogenica, può rallentare la maturazione scheletrica e preservare più a lungo l’attività delle cartilagini di accrescimento.
L’impiego degli inibitori dell’aromatasi è stato studiato prevalentemente nella popolazione pediatrica maschile. Nelle bambine, invece, la ricerca è rimasta più limitata, anche per le preoccupazioni relative agli effetti della soppressione estrogenica sulla funzione ovarica, sul metabolismo e sulla salute ossea.
Pubertà precoce periferica e sindrome di McCune-Albright
La pubertà precoce periferica è caratterizzata dalla comparsa anticipata di manifestazioni puberali dovute a una produzione di steroidi sessuali indipendente dall’attivazione centrale dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi: una delle condizioni maggiormente studiate è la sindrome di McCune-Albright, malattia rara causata da varianti somatiche attivanti del gene GNAS, distribuite a mosaico.
La sindrome può comprendere displasia fibrosa ossea, macchie cutanee caffellatte e manifestazioni endocrine, tra cui la pubertà precoce periferica associata ad attività ovarica autonoma e cisti ricorrenti.
Nelle bambine, gli episodi di sanguinamento vaginale, l’aumento della velocità di crescita e l’avanzamento dell’età ossea possono rappresentare manifestazioni precoci.
La gestione clinica deve quindi considerare sia il controllo dei sintomi puberali sia le conseguenze dell’esposizione estrogenica sulla maturazione dello scheletro.
Le evidenze raccolte dalla revisione
I ricercatori hanno analizzato 22 studi osservazionali, pubblicati fino a maggio 2026, per un totale di 151 pazienti pediatriche: di queste, 122 erano state trattate per pubertà precoce periferica. 108 con sindrome di McCune-Albright confermata o sospetta e 14 con altre forme di attivazione ovarica autonoma o pubertà precoce periferica idiopatica.
Un ulteriore studio comprendeva 29 bambine con bassa statura idiopatica, senza alterazioni del normale sviluppo puberale.
La revisione ha considerato diversi esiti clinici: progressione puberale, sanguinamenti vaginali, concentrazioni estrogeniche, maturazione scheletrica, statura adulta prevista ed eventi avversi.
Il principale limite metodologico è rappresentato dall’assenza di studi randomizzati controllati. Le evidenze derivano prevalentemente da coorti retrospettive, piccole casistiche e singoli casi clinici.
L’eterogeneità delle popolazioni, dei dosaggi e della durata del trattamento ha inoltre impedito una metanalisi quantitativa, rendendo necessaria una sintesi narrativa dei risultati.
Maturazione scheletrica e statura adulta prevista
Uno dei risultati più rilevanti riguarda il rallentamento della progressione dell’età ossea rispetto all’età cronologica.
Diversi studi hanno documentato una riduzione dell’accelerazione della maturazione scheletrica durante il trattamento con letrozolo, accompagnata in alcuni casi da un miglioramento della statura adulta prevista.
Nello studio longitudinale di Estrada e colleghi, condotto su 28 bambine con sindrome di McCune-Albright, il trattamento è stato associato a una riduzione significativa della velocità di crescita e dell’avanzamento dell’età ossea.
Parallelamente, lo Z-score della statura adulta prevista è migliorato da −2,9 a −0,8. Il risultato indica un recupero delle prospettive staturali rispetto alla popolazione di riferimento.
Anche uno studio cinese su dieci pazienti ha evidenziato un miglioramento significativo della statura adulta prevista, associato alla riduzione dell’estradiolo e della progressione dell’età ossea.
I risultati, tuttavia, non sono uniformi. Alcune casistiche coreane hanno riportato benefici meno evidenti, suggerendo che la risposta potrebbe dipendere anche dal grado di maturazione scheletrica già raggiunto al momento dell’inizio del trattamento.
È importante distinguere il miglioramento della statura adulta prevista dall’effettivo raggiungimento di una maggiore statura definitiva. Quest’ultimo esito è stato valutato soltanto in un numero limitato di pazienti e con confronti prevalentemente storici.
Le evidenze disponibili consentono quindi di ipotizzare un beneficio sul potenziale di crescita, senza ancora quantificarne con certezza l’impatto sulla statura adulta.
Il controllo della progressione puberale
La revisione documenta anche effetti favorevoli sulle manifestazioni cliniche della pubertà precoce periferica.
In numerosi studi il trattamento è stato associato alla riduzione o alla cessazione degli episodi di sanguinamento vaginale, insieme a una diminuzione delle concentrazioni circolanti di estrogeni. La risposta può però variare nel tempo.
In una coorte di 21 pazienti con sindrome di McCune-Albright, il sanguinamento si era ridotto o interrotto durante i primi sei mesi, ma successivamente era ricomparso nel 52% delle bambine.
Un ulteriore aspetto riguarda la possibile evoluzione verso una pubertà precoce centrale. Negli studi che hanno valutato specificamente questo esito, la transizione è stata osservata in 31 delle 75 pazienti considerate, pari al 41,3%.
Questo dato non dimostra che il letrozolo provochi l’attivazione centrale dell’asse puberale, ma evidenzia la necessità di sorvegliare nel tempo l’evoluzione clinica e ormonale.
La gestione può infatti richiedere una modifica della strategia terapeutica, compresa l’introduzione di analoghi del GnRH quando indicato.
Sicurezza e possibili effetti sulla salute ossea
Nel complesso, gli studi analizzati riportano un profilo di tollerabilità favorevole, con cinque eventi avversi segnalati su 151 pazienti, pari al 3,3%.
Gli eventi descritti comprendono manifestazioni generalmente limitate, come astenia e orticaria, ma anche una complicanza ovarica che ha richiesto un intervento chirurgico. Non sono emersi segnali clinicamente rilevanti di iperandrogenismo o epatotossicità nei dati disponibili.
La sicurezza a lungo termine rimane tuttavia un punto aperto.
La soppressione estrogenica durante l’infanzia e l’adolescenza richiede particolare attenzione per il ruolo fisiologico degli estrogeni nell’acquisizione della massa ossea, nella maturazione scheletrica e nello sviluppo riproduttivo.
Gli studi disponibili non permettono ancora di definire compiutamente gli effetti del trattamento sulla densità minerale ossea, sui parametri metabolici e sulla futura funzione riproduttiva.
Gli autori sottolineano pertanto l’importanza di un monitoraggio periodico che comprenda valutazione clinica dello sviluppo puberale, età ossea, profilo ormonale ed ecografia pelvica, integrato dagli altri controlli appropriati alla singola paziente.
L’impiego pediatrico del letrozolo resta inoltre off-label e richiede una valutazione specialistica individualizzata.
Le prospettive per la ricerca clinica
La revisione contribuisce a chiarire il possibile ruolo del letrozolo nelle bambine con pubertà precoce periferica, soprattutto quando l’esposizione estrogenica determina una maturazione scheletrica accelerata.
Per la sindrome di McCune-Albright, i risultati raccolti rafforzano le evidenze a sostegno del controllo della progressione puberale e dell’avanzamento dell’età ossea.
Più preliminari restano invece i dati relativi alla bassa statura idiopatica. Nello studio incluso nella revisione, il letrozolo era stato somministrato insieme ad altri trattamenti ormonali, rendendo impossibile attribuire con certezza al solo inibitore dell’aromatasi il miglioramento osservato.
La priorità della ricerca riguarda ora studi prospettici controllati, capaci di definire meglio la selezione delle pazienti, la durata del trattamento e gli effetti a lungo termine.
Particolare importanza avranno gli esiti relativi alla statura adulta definitiva, alla salute scheletrica e alla funzione riproduttiva.
Il punto clinico centrale riguarda il rapporto tra controllo della pubertà precoce e preservazione del potenziale di crescita: rallentare la maturazione scheletrica può offrire un vantaggio, ma il beneficio deve essere valutato insieme alla sicurezza di un intervento che modifica profondamente l’ambiente estrogenico durante lo sviluppo.
Lo studio
Carlotta Tartarini, Eugenio Trinati, Gaia Varriale, Martina Sica, Renato Vaiasuso, Alessandro Barbato, Alessio Rossi, Stefano Stagi, Letrozole in pediatric females for peripheral precocious puberty: a systematic review of efficacy and safety, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2026;, dgag372, https://doi.org/10.1210/clinem/dgag372
