Dalla chirurgia alle terapie sostitutive, come cambia la gestione ossea nei disturbi paratiroidei

L’ormone paratiroideo (PTH) rappresenta uno dei più fini regolatori dell’omeostasi calcio-fosforica e del metabolismo osseo. Tuttavia, quando il suo equilibrio si spezza, lo scheletro diventa la prima vittima. È quanto conferma una monumentale revisione firmata da Afroditi Roumpou, Andrea Palermo, Symeon Tournis, Valeria Hasenmajer, Andrea Isidori ed Eva Kassi, che raccoglie l’evidenza più aggiornata su oltre quarant’anni di studi clinici e sperimentali sui disturbi paratiroidei, dal classico iperparatiroidismo al suo speculare ipoparatiroidismo.

Il doppio volto del PTH

Il PTH è una molecola bifronte: può essere catabolico o anabolico, a seconda del ritmo con cui agisce sull’osso. Quando l’esposizione è continua, come avviene nell’iperparatiroidismo primario, il risultato è un rimodellamento accelerato a favore del riassorbimento, con perdita di massa corticale e incremento del rischio di frattura. Quando invece l’ormone è assente o insufficiente — nell’ipoparatiroidismo — l’osso diventa densamente mineralizzato ma rigido, con una microarchitettura compromessa e una resistenza meccanica ridotta.

Il meccanismo è mediato dal recettore PTH1R, espresso sugli osteoblasti e sugli osteociti, che attiva la cascata cAMP/PKA. Nella sua azione catabolica, il PTH amplifica il pathway RANK/RANKL/OPG e favorisce la differenziazione osteoclastica; ma in condizioni di stimolazione intermittente — come nel caso dei trattamenti con teriparatide o abaloparatide — prevale l’effetto anabolico, grazie alla stimolazione della differenziazione osteoblastica e all’inibizione di proteine inibitorie come sclerostina e DKK-1.

Iperparatiroidismo: dalla diagnosi precoce alla chirurgia

L’iperparatiroidismo primario (PHPT) resta la forma più comune di disordine paratiroideo, con un’incidenza che cresce con l’età e una netta prevalenza femminile in post-menopausa. Oggi, la malattia viene diagnosticata sempre più spesso in fase asintomatica, grazie al monitoraggio routinario della calcemia. Tuttavia, anche le forme lievi comportano un rischio osseo non trascurabile: la riduzione della densità minerale ossea (BMD) interessa non solo la componente corticale, ma anche quella trabecolare, come dimostrano studi basati su HR-pQCT e Trabecular Bone Score (TBS).

La revisione segnala un rischio di frattura aumentato di 1,7 volte nei pazienti con PHPT rispetto alla popolazione sana, con un picco per le fratture vertebrali e di radio distale. Tra i marker bioumorali, l’aumento del rapporto RANKL/OPG e dei livelli di MCP-1 si conferma associato a una maggiore attività osteoclastica.

La paratiroidectomia rimane il trattamento di scelta e garantisce la normalizzazione della calcemia e la progressiva ricostruzione della massa ossea. Nelle casistiche più ampie, l’intervento riduce del 30% il rischio di fratture complessive e del 24% quello di fratture d’anca. La BMD migliora soprattutto a livello trabecolare, mentre il recupero corticale è più lento. Gli autori sottolineano che anche nelle forme “asintomatiche” la chirurgia porta benefici strutturali evidenti, benché la riduzione del rischio di frattura non sia sempre documentata in modo univoco.

Calcimimetici e antiresorbitivi: l’era della terapia personalizzata

Quando la chirurgia non è indicata o praticabile, i calcimimetici come il cinacalcet offrono un’alternativa efficace, migliorando i parametri biochimici e la BMD, soprattutto nei pazienti con malattia renale cronica e disordine minerale-osseo (CKD-MBD). Nei casi selezionati, gli antiresorbitivi (bisfosfonati, denosumab) possono ridurre il riassorbimento osseo, mentre gli agenti anabolici come romosozumab mostrano risultati promettenti in sottogruppi ad alto rischio.

Ipoparatiroidismo: densità elevata, fragilità nascosta

All’estremo opposto dello spettro si colloca l’ipoparatiroidismo, spesso conseguente a chirurgia del collo. L’assenza cronica di PTH determina un turnover osseo rallentato, un aumento paradossale della BMD e una microarchitettura disorganizzata. I dati sugli eventi fratturativi sono ancora contrastanti: alcune coorti indicano un incremento del rischio di fratture vertebrali, soprattutto nelle forme non chirurgiche.

Sul piano terapeutico, la revisione conferma la validità della terapia convenzionale (calcio e vitamina D attiva) come prima linea, ma evidenzia l’impatto dei sostituti ormonali nel ripristinare un metabolismo osseo fisiologico. Il PTH ricombinante 1-84 si è dimostrato efficace nel normalizzare calcemia e turnover, mentre il nuovo Trans-Con PTH — a rilascio prolungato — mostra risultati molto promettenti nel mantenere un equilibrio stabile di calcio e fosfato, con miglioramenti significativi nella qualità di vita e nella BMD. Mancano, tuttavia, dati solidi sul rischio di fratture a lungo termine.

Le forme rare e genetiche

La revisione dedica spazio anche ai quadri familiari, come il MEN1 e il MEN2A, l’iperparatiroidismo associato a tumore mandibolare (HPT-JT) e l’ipercalcemia ipocalciurica familiare (FHH). Quest’ultima, spesso confusa con il PHPT, non comporta un reale rischio osseo e non richiede paratiroidectomia: la diagnosi genetica resta cruciale per evitare interventi inutili.

Una nuova prospettiva sullo scheletro endocrino

Questo studio contribuisce a ridefinire la comprensione del cosiddetto “scheletro endocrino”, in cui il PTH non è più solo un mediatore del calcio, ma un regolatore dinamico della qualità ossea. La relazione tra densità, turnover e forza meccanica — un tempo lineare — appare oggi più complessa e multifattoriale.

Il futuro della terapia dei disturbi paratiroidei, concludono gli autori, sarà sempre più orientato alla fisiologia sostitutiva: imitare la naturale pulsazione del PTH, invece di correggerne passivamente gli effetti. Una sfida che apre la strada a un nuovo paradigma nella gestione dell’osso metabolico.

Lo studio