FGF23 è un importante regolatore ormonale dell’omeostasi del fosfato. Insieme al suo co-recettore Klotho, modula il riassorbimento del fosfato e sia l’1α-idrossilazione sia la 24-idrossilazione nei tubuli prossimali renali.
L’ipofosfatemia mediata da FGF23 più comune è l’ipofosfatemia legata all’X (XLH), causata da mutazioni del gene PHEX. Le forme di ipofosfatemia mediate da FGF23 sono caratterizzate da fosfaturia e da basse concentrazioni di calcitriolo e, a differenza del rachitismo alimentare, queste non possono essere curate con l’integrazione nutrizionale di vitamina D.
Le forme autosomiche dominanti e autosomiche recessive di ipofosfatemia mediata da FGF23 mostrano una patofisiologia simile, nonostante una varietà di diverse cause genetiche sottostanti.
Un eccesso di attività di FGF23 può essere associato anche a una serie di altre condizioni che causano ipofosfatemia, tra cui osteomalacia indotta da tumore, displasia fibrosa dell’osso e CSHS (Cutaneous Skeletal Hypphosphatemia Syndrome).
Per gestire le condizioni di ipfosfatemia è stata tradizionalmente utilizzata integrazione con fosfato e terapie basate su analoghi della vitamina D altamente attivi (per esempio calcitriolo, alfacalcidolo, paricalcitolo, eldecalcitolo). Recentemente, come terapia per il trattamento di disordini FGF23 mediati è stato introdotto l’anticorpo neutralizzante per FGF23 (burosumab).
Femmina di 14 anni con XLH (PHEX: c. [151C> T]; [=] p. [Gln51 *]) diagnosticata a 7 mesi di età. (A) Radiografia della mano sinistra e del polso alla diagnosi con alterazioni rachitiche del raggio distale e dell’ulna e dell’aspetto livido dell’osso. (B) Radiografia del ginocchio destro a 18 mesi mentre trattata con fosfato e calcitriolo. Vi sono sfilacciamenti e distorsioni alle metafisi e una coppettazione precoce notata al femore distale, nonché alla tibia e al perone prossimale. (C) A 14 anni, è stata gestita con fosfato e calcitriolo. Aveva bassa statura, ALP normale e lieve aumento della PTH. I sintomi includevano dolore alla caviglia persistente e andatura ondeggiante. C’era anche un inchino laterale sia del femore che della tibia con l’allargamento della placca prossimale di crescita tibiale. (D) Radiografia della mano sinistra all’età di 14 anni che mostra un allargamento del raggio prossimale e delle placche di crescita dell’ulna con evidenza di alterazioni rachitiche.
Potenziale terapeutico di Burosumab, un anticorpo monoclonale umano neutralizzante anti-FGF23
La regolazione omeostatica dei livelli sierici di fosfato implica il coordinamento tra più sistemi di organi, con FGF23 e il suo co-recettore Klotho come fattori regolatori chiave. L’interruzione di questi percorsi provoca malattie sistemiche con conseguenze per tutta la vita che sono difficili da gestire, come esemplificato da XLH.
Dalla revisione degli studi è emerso che la terapia con anticorpi neutralizzanti anti-FGF23 come il burosumab è un trattamento sicuro ed efficace per l’ipofosfatemia legata all’X e può stabilizzare rapidamente i livelli sierici di fosfato e portare a miglioramenti nel rachitismo, nella guarigione scheletrica e nella funzione fisica.
I futuri studi di ricerca clinica e di base dovranno affrontare l’utilità di burosumab nel trattamento di altre condizioni associate alla disregolazione del fosfato, comprese altre forme autosomiche di rachitismo ipofosfatemico e condizioni come TIO, FD e CSHS.
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