La funzione tiroidea rappresenta un elemento centrale dell’omeostasi metabolica ed è tradizionalmente valutata mediante il dosaggio sierico di TSH e FT4. Tuttavia, l’utilizzo di ampi intervalli di riferimento di popolazioni si è dimostrato progressivamente inadeguato a cogliere la complessità della regolazione individuale dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide (HPT). Evidenze consolidate indicano infatti che anche variazioni minime degli ormoni tiroidei, all’interno dei range di normalità, si associano a esiti clinici avversi.
Ereditarietà e concetto di set-point tiroideo
Studi di gemelli e di popolazione hanno dimostrato che tra il 57% e il 71% della variabilità interindividuale di TSH, FT4 e T3 è attribuibile a fattori genetici. Questa osservazione ha portato all’introduzione del concetto di set-point tiroideo individuale, relativamente stabile nel tempo ma fortemente eterogeneo tra i soggetti. La funzione tiroidea va quindi interpretata come un tratto poligenico, determinato dalla combinazione di numerose varianti comuni a piccolo effetto e di varianti rare a maggiore impatto funzionale.
Dai geni candidati ai genome-wide association studies
Le prime indagini genetiche si sono concentrate su studi di geni candidati coinvolti nella regolazione degli ormoni tiroidei, come TSHR e le deiodinasi. L’introduzione dei genome-wide association studies (GWAS) ha però segnato un cambiamento radicale di approccio. Le analisi più recenti, condotte su oltre 270.000 individui, hanno identificato centinaia di varianti associate a TSH, FT4, FT3 e ai relativi rapporti, spiegando fino al 14% della variabilità del TSH e circa il 6% di quella del FT4.
Ereditarietà mancante e ruolo delle varianti rare
Nonostante l’ampliamento delle coorti e l’aumento delle varianti identificate, persiste un divario tra l’ereditarietà spiegata dalle varianti comuni e quella stimata complessivamente. Questo “missing heritability” suggerisce un ruolo rilevante delle varianti rare, delle interazioni gene-ambiente e delle dinamiche regolatorie ancora poco esplorate. Studi di sequenziamento dell’esoma e del genoma intero, condotti in grandi consorzi internazionali, rappresentano la frontiera per colmare questo gap.
Studi funzionali e integrazione multi-omica
Un aspetto cruciale emerso dai GWAS è che la maggior parte delle varianti identificate non ricade in geni classici della fisiologia tiroidea. Di conseguenza, sono diventati essenziali studi funzionali post-GWAS. Approcci in vitro e in silico hanno permesso di identificare nuovi attori biologici, come SLC17A4, coinvolto nel trasporto degli ormoni tiroidei, e AADAT, implicato nel loro metabolismo periferico. L’integrazione con dati di trascrittomica, epigenomica e proteomica sta contribuendo a una visione sistemica della regolazione dell’asse HPT.
Mendelian randomization e relazioni causali
La mendelian randomization (MR) ha consentito di superare i limiti degli studi osservazionali, fornendo evidenze di causalità tra variazioni geneticamente determinate della funzione tiroidea e numerosi esiti clinici. Livelli di TSH e FT4 risultano causalmente associati a fibrillazione atriale, profilo lipidico, pressione arteriosa, diabete di tipo 2 e malattia di Alzheimer. In alcuni casi, la MR ha chiarito meccanismi mediatori, come il ruolo della fibrillazione atriale nel legame tra funzione tiroidea e rischio di ictus.
Polygenic score e personalizzazione dei range di TSH
Tra le applicazioni cliniche più promettenti emerge l’uso dei polygenic score (PGS) per la personalizzazione degli intervalli di riferimento del TSH. I PGS, costruiti combinando decine o centinaia di varianti associate al TSH, si sono dimostrati predittori più potenti dei livelli individuali di TSH rispetto ai fattori clinici tradizionali. L’adozione di range di riferimento specifici per quartili di PGS ha consentito di riclassificare fino al 30% dei soggetti precedentemente considerati affetti da disfunzione tiroidea subclinica.
Implicazioni cliniche e criticità aperte
L’uso di PGS suggerisce che una quota rilevante delle alterazioni lievi del TSH rifletta differenze genetiche di set-point piuttosto che una reale patologia tiroidea. Tuttavia, restano criticità importanti: i PGS spiegano solo una parte della variabilità complessiva, mostrano una ridotta trasferibilità tra popolazioni di diversa origine etnica e includono varianti con effetti biologici pleiotropici che richiedono un’attenta interpretazione clinica.
Prospettive future per la pratica clinica
La genetica della funzione tiroidea sta ridefinendo i confini tra fisiologia e patologia. Per lo specialista del metabolismo osseo e dell’endocrinologia, l’integrazione di GWAS, mendelian randomization e polygenic score rappresenta un passaggio chiave verso una medicina di precisione, capace di interpretare il dato biochimico alla luce dell’identità biologica individuale e di migliorare la gestione delle forme subcliniche di disfunzione tiroidea.
Lo studio
Rosalie B T M Sterenborg, Robin P Peeters, Edward Visser, Aleksander Kuś, Jan W A Smit, Alexander Teumer, Marco Medici, on behalf of the ThyroidOmics Consortium, Genetics of Thyroid Function: Relevance for Biology and Disease Management, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 111, Issue 1, January 2026, Pages 1–10.
