La Sindrome di Alström (AS) è una malattia autosomica recessiva rara, causata da mutazioni nel gene ALMS1, con un’incidenza stimata di 1 caso per milione. Nota per le sue manifestazioni multisistemiche – dalla cecità precoce all’obesità infantile, dalla cardiomiopatia dilatativa alla steatosi epatica – la AS include anche una costellazione di disfunzioni endocrine. Tra queste, l’ipogonadismo rappresenta una delle complicanze meno caratterizzate, soprattutto nei suoi aspetti longitudinali. Un recente studio osservazionale condotto tra il Regno Unito e l’Italia ha cercato di colmare questa lacuna, fornendo una mappatura dettagliata dello sviluppo puberale e della funzione gonadica nei maschi affetti da AS.
Lo studio: coorte, metodi e strumenti
La ricerca ha coinvolto 69 pazienti maschi (28 pediatrici, 41 adulti) seguiti nei due principali centri di riferimento per la AS in Europa: il Queen Elizabeth Hospital di Birmingham e il Dipartimento di Medicina dell’Università di Padova. L’età media dei pazienti pediatrici era 14,8 anni, mentre quella degli adulti era 34 anni. Sono stati raccolti dati clinici, auxologici e ormonali, accompagnati da indagini ecografiche e – in quattro casi – esami post mortem. Parallelamente, è stato utilizzato un modello murino knock-out (Alms1 S701X) per approfondire i meccanismi alla base dell’ipogonadismo.
Pubertà: un inizio nei tempi, una fine interrotta
Contrariamente a quanto riportato da alcuni studi precedenti, tutti i pazienti pediatrici hanno mostrato un esordio puberale compatibile con le attese cronologiche. Tuttavia, la progressione si arresta sistematicamente attorno al Tanner stage 4, senza mai raggiungere il completamento puberale. Questo quadro è confermato sia da parametri fisici (volume testicolare massimo 9 ± 3 mL) che biochimici (incremento anomalo di LH e FSH già durante l’adolescenza). In particolare, si osserva una tendenza precoce all’ipergonadotropinemia, potenziale indice di disfunzione testicolare incipiente.
Un altro dato rilevante riguarda la crescita staturale: lo studio documenta una precoce perdita dello z-score di altezza durante la pubertà, con un picco di velocità di crescita (PHV) anticipato (media 11,8 anni vs 14 anni nei controlli sani) e significativamente inferiore (5,5 cm/anno contro 9,5 cm/anno). Questo dato suggerisce un impatto combinato del deficit gonadico e di altre disfunzioni endocrine, come deficit di GH o ipotiroidismo, entrambi già noti nella AS.
Ipogonadismo adulto: quasi un destino ineluttabile
Nel campione adulto, il 95% dei soggetti presenta ipogonadismo, nella quasi totalità dei casi di tipo primario. Solo il 22% era in trattamento sostitutivo con testosterone al momento della valutazione. L’ecografia testicolare ha rivelato volumi estremamente ridotti (1,7 mL in media) o testicoli assenti, dato confermato anche nei riscontri autoptici. È significativo notare che nessuno dei 41 adulti con AS aveva avuto figli.
Il contributo del modello murino
I topi Alms1 S701X/S701X hanno mostrato un fenotipo simile: testicoli atrofici, conta spermatica ridotta (29 milioni/mL vs 110 milioni nei controlli) e motilità significativamente compromessa. Tuttavia, l’analisi istologica ha escluso la presenza di fibrosi testicolare, contrariamente a quanto ipotizzato in altri modelli murini (es. foz/foz), suggerendo che la disfunzione testicolare nella AS non sia legata a meccanismi fibrotici primari, ma piuttosto a un’alterazione precoce dello sviluppo gonadico.
Il ruolo del gene ALMS1 nello sviluppo testicolare
I dati suggeriscono che ALMS1, fortemente espresso nelle cellule di Leydig umane, possa avere un ruolo chiave nella differenziazione e maturazione testicolare. La presenza di testicoli ipoplastici, micopenis e criptorchidismo in diversi soggetti rafforza questa ipotesi. In letteratura, espressioni elevate del gene sono state correlate anche allo sviluppo testicolare nel cavallo, suggerendo un ruolo evolutivamente conservato.
Un nuovo standard di sorveglianza clinica
Alla luce di questi dati, è auspicabile che il follow-up endocrinologico dei maschi con AS includa una valutazione sistematica della funzione gonadica già in età prepuberale, con monitoraggio di LH, FSH e testosterone, ma anche di marker come inibina B e AMH, che in questo studio non sono stati analizzati. Inoltre, il mancato trattamento sostitutivo nella maggior parte dei pazienti adulti suggerisce una sottostima clinica dell’ipogonadismo e delle sue implicazioni, che vanno ben oltre la fertilità, coinvolgendo densità minerale ossea, rischio cardiovascolare e qualità di vita.
Conclusioni
Lo studio offre una descrizione senza precedenti dello sviluppo puberale e della funzione gonadica nei maschi con Sindrome di Alström. Se da un lato l’esordio puberale avviene nei tempi attesi, dall’altro la sua progressione è compromessa e si associa a una quasi costante disfunzione testicolare in età adulta. Le implicazioni cliniche sono molteplici e chiamano endocrinologi, pediatri e specialisti della salute ossea a un approccio più proattivo nel monitoraggio e trattamento di questa complicanza endocrina. In questo senso, l’ipogonadismo nella AS non è solo una manifestazione clinica: è un campanello d’allarme per la presa in carico globale del paziente.
Lo studio
Sadaf Ali, Qianwen Zhang, Ijeoma Anwunah, Shanat Baig, Gabriela da Silva Xavier, Charlotte Dawson, Francesca Dassie, Yijun Tang, Libo Wang, Guoying Chang, Paul Gleeson, Adrian T Warfield, Richard Paisey, Timothy G Barrett, Pietro Maffei, Xiumin Wang, Victoria Homer, Melanie Kershaw, Tarekegn Geberhiwot, Defining Puberty and Spectrum of Hypogonadism in Alström Syndrome, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2025; dgaf356.
