Gestione farmacologica dopo frattura atipica di femore

Le fratture di femore si classificano in due grandi gruppi:

• fratture del terzo superiore del femore: sono le classiche e frequenti fratture da fragilità ossea su base osteoporomalacica e a seconda della sede possono essere di differenti tipi (sottocapitata, transcervicale, basicervicale, intertrocanterica e pertrocanterica);
• fratture sottotrocanteriche/diafisarie: sono comprese fra la linea passante per il margine inferiore del piccolo trocantere e la linea sovracondiloidea del femore e possono essere tipiche e atipiche (atypical femur fractures AFF), rappresentando queste ultime lo 0,4-0,6% di tutte le fratture di femore.

Nel 2014 la Task Force della American Society of Bone and Mineral Research (1) ha ridefinito i criteri maggiori e minori per la definizione delle AFF (Tabella 1); per la diagnosi sono necessari almeno quattro dei cinque criteri maggiori mentre non è necessario nessun criterio minore; in assenza dei suddetti criteri le fratture sono da definirsi tipiche (ad esempio fratture da trauma di alta energia, fratture periprotesiche, fratture patologiche secondarie a tumori primitivi/secondari dell’osso o a malattie dello scheletro come morbo di Paget e displasia fibrosa).

Tabella 1. Criteri maggiori e minori per la definizione di AFF

Le AFF rappresentano, insieme all’osteonecrosi mascellare/mandibolare, un possibile effetto collaterale, raro ma temibile, della terapia cronica con amino-bisfosfonati (incidenza stimata delle AFF pari a 1,8/100.000 persone/anno nei pazienti in terapia con bisfosfonato da meno di due anni e pari a 113/100.000 persone/anno nei pazienti in terapia con bisfosfonato da più di otto anni). Si ritiene che nella patogenesi di queste fratture possa essere coinvolto il ridotto turn-over osseo indotto dalla terapia anti-riassorbitiva, tuttavia le AFF sono descritte anche in pazienti naive in relazione alla pregressa esposizione farmacologica.

È di recentissima pubblicazione su JCEM (2) una review sistematica inerente l’effetto di denosumab, raloxifene e teriparatide sia sulla comparsa sia sul bone healing delle AFFs; seguono alcune raccomandazioni cliniche sulla gestione farmacologica dopo frattura atipica di femore, che, in assenza di trial clinici randomizzati controllati (RCT), sono da intendersi come “expert opinion”. L’argomento è di importante rilevanza clinica in quanto, in caso di comparsa di una AFF in corso di terapia anti-riassorbitiva, si pone l’annosa questione se sospendere definitivamente la terapia, allo scopo di favorire il consolidamento della frattura e al tempo stesso ridurre la possibile comparsa di un’ulteriore AFF, oppure proseguire la terapia nei pazienti osteoporotici che permangono ad alto rischio di fratture da fragilità.

Evidenze su denosumab e raloxifene

Il rischio assoluto di frattura atipica del femore in corso di terapia con denosumab o raloxifene è in generale molto basso e interessa soprattutto i pazienti con pregresso trattamento con amino-bisfosfonati e quelli con una pregressa AFF.

Non ci sono dati sufficienti per stabilire un effetto di denosumab e raloxifene sul bone healing.

Evidenze su teriparatide

Durante o dopo terapia con teriparatide, può verificarsi una AFF, sia come prima presentazione sia come seconda frattura al femore controlaterale, ma solo in pazienti con precedente trattamento con amino-bisfosfonati.
Gli studi osservazionali hanno dimostrato che il 90% delle AFF incomplete sottoposte a chirurgia e il 76% delle AFF complete (chirurgiche) vanno incontro a bone healing entro 6 mesi dall’inizio di terapia con teriparatide, a differenza delle AFF incomplete non sottoposte a chirurgia (43%) trattate con teriparatide e delle AFF complete (chirurgiche) non trattate con teriparatide (51%). Non ci sono quindi i presupposti per una raccomandazione “evidence-based” sull’uso di teriparatide per accelerare la guarigione delle AFF, tuttavia i dati suggeriscono un potenziale di teriparatide per il consolidamento delle AFF sottoposte a chirurgia (complete e incomplete), ma non per le AFF incomplete non sottoposte a chirurgia.

Evidenze su abaloparatide e romosozumab

Non ci sono casi documentati di AFF in corso di terapia con abaloparatide (farmaco anabolizzante). Sono descritti 3 casi di AFF da romosozumab (farmaco anabolico ma anche inibente il riassorbimento osseo) in corso dei trial clinici.

Raccomandazioni cliniche (“expert opinion”)

Di fronte alla comparsa di una AFF, gli autori suggeriscono le seguenti tre raccomandazioni:

• rivalutare il rischio fratturativo del paziente (per fratture osteoporotiche da fragilità);
• se il paziente è in terapia con un amino-bisfosfonato o denosumab, sospendere la terapia in corso (la prosecuzione della terapia può determinare peggioramento della frattura e/o la comparsa di una frattura controlaterale);
• nei successivi due anni monitorare con radiogrammi del femore bilaterale il bone healing della frattura e la possibile comparsa di una seconda AFF controlaterale (anche in corso di teriparatide).

A questo punto si procede diversamente a seconda che il paziente presenti un alto o basso rischio fratturativo (per fratture osteoporotiche da fragilità) (Tabella 2).

Tabella 2. Trattamento delle AFF in base al rischio fratturativo

Dopo i due anni di terapia con teriparatide, valutare le seguenti opzioni terapeutiche:

• bisfosfonato o denosumab in caso di chiodo intramidollare bilaterale
• raloxifene
• HRT o tibolone
• in caso di basso turn-over, si può considerare di non eseguire la terapia sequenziale, con attento monitoraggio dei BMT e della BMD.

Considerazioni finali

La decisione su come proseguire la terapia anti-osteoporosi in caso di comparsa di AFF è complessa e deve necessariamente tenere conto della rivalutazione del rischio di frattura da fragilità (vertebrale e femorale) del paziente al momento dell’evento fratturativo.
In caso di alto rischio fratturativo, è utile portare avanti un duplice scopo: da un lato accelerare il consolidamento della AFF e dall’altro proseguire la terapia anti-fratturativa:

• se è in corso una terapia anti-riassorbitiva con un amino-bisfosfonato, gli autori suggeriscono di shiftare a teriparatide per due anni, durante i quali monitorare con radiogrammi del femore bilaterale il bone healing della frattura, e quindi proseguire con una terapia anti-riassorbitiva (bisfosfonato o Dmab in caso di AFF sottoposta a chirurgia oppure SERM o HRT/tibolone);
• se è in corso una terapia anti-riassorbitiva con un amino-bisfosfonato e vi è una controindicazione a teriparatide, gli autori suggeriscono di shiftare ad una terapia anti-riassorbitiva più blanda (SERM, HRT/tibolone) oppure di proseguire con il bisfosfonato dopo avvenuto consolidamento della frattura;
• se è in corso una terapia anti-riassorbitiva con denosumab, non potendo eseguire una terapia sequenziale con teriparatide per la nota perdita di massa ossea (3), gli autori suggeriscono di proseguire con una terapia anti-riassorbitiva più blanda (bisfosfonato, SERM, HRT/tibolone).

In caso di basso rischio fratturativo, lo scopo è quello di accelerare il consolidamento della AFF potendo sospendere nel breve termine la terapia anti-osteoporosi:

• se è in corso una terapia anti-riassorbitiva con un amino-bisfosfonato, gli autori suggeriscono la sospensione della terapia ed eventualmente teriparatide per 3-6 mesi in caso di AFF sottoposta a chirurgia;
• se è in corso una terapia con Dmab ≥ 2 somministrazioni, gli autori suggeriscono un consolidamento farmacologico short-term con bisfosfonato o SERM.

Bibliografia

1. Shane E, Burr D, Abrahamsen B, Adler RA et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: second report ofa task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2014 Jan;29(1):1-23.
2. Van de Laarschot DM, McKenna MJ, Abrahamsen B et al. Medical Management of Patients After Atypical Femur Fractures: a Systematic Review and Recommendations From the European Calcified Tissue Society. J Clin Endocrinol Metab. 2020 May 1;105(5).
3. Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV et al. Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study): extension of a randomised controlled trial. Lancet. 2015 Sep 19;386(9999):1147-55.