L’osteopetrosi autosomica dominante (ADO) è una rara malattia genetica derivante da un alterato riassorbimento osseo osteoclastico. Le manifestazioni cliniche comprendono frequentemente fratture, osteonecrosi (in particolare della mascella o della mascella), osteomielite, cecità e/o insufficienza del midollo osseo.
L’ADO solitamente deriva da varianti missenso eterozigoti nel gene Chloride Channel 7 (CLCN7) che causano la malattia attraverso un meccanismo negativo dominante. Le varianti nel gene del regolatore immunitario 1 delle cellule T (TCIRG1) sono comunemente identificate nell’osteopetrosi autosomica recessiva, ma sono state riportate solo in 1 paziente con ADO.
Il caso
Lo studio, pubblicato a gennaio 2024, riporta il caso di 3 membri della stessa famiglia con una singola variante missenso eterozigote (p.Gly579Arg) in TCIRG1 che hanno un fenotipo coerente con ADO. Tre dei 5 programmi di previsione delle proteine suggeriscono che questa variante probabilmente inibisce la funzione di TCIRG1.
Conclusioni
Questa è la prima descrizione della presentazione dell’ADO negli adulti causata da una variante TCIRG1. Similmente alle famiglie con ADO da mutazioni CLCN7, questa variante in TCIRG1 determina una marcata variabilità fenotipica, con 2 soggetti affetti da malattia grave e il terzo con malattia molto lieve. Questo rapporto familiare implica le mutazioni missenso di TCIRG1 come causa di ADO e dimostra che la marcata variabilità fenotipica nell’ADO può estendersi alla malattia causata da mutazioni missenso di TCIRG1.
Lo studio
Wade Jodeh, Amy J Katz, Marian Hart, Stuart J Warden, Paul Niziolek, Imranul Alam, Steven Ing, Lynda E Polgreen, Erik A Imel, Michael J Econs, Autosomal Dominant Osteopetrosis (ADO) Caused by a Missense Variant in the TCIRG1 Gene, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 109, Issue 7, July 2024, Pages 1726–1732