Una rara variante missense del gene ESR1, responsabile della codifica del recettore degli estrogeni α (ERα), è stata identificata in una giovane donna affetta da resistenza agli estrogeni. Lo studio, condotto su un follow-up di 8 anni, offre nuove evidenze cliniche e biologiche sulla correlazione tra difetto recettoriale e grave osteoporosi, nonché alterazioni metaboliche sistemiche. L’analisi degli effetti di etinil-estradiolo e tamoxifene mette in luce i limiti attuali delle opzioni terapeutiche e suggerisce nuovi orizzonti nella comprensione delle vie estrogeno-dipendenti.
Profilo fenotipico e diagnosi molecolare
La paziente, una donna africana di 20 anni, si è presentata con amenorrea primaria, assenza di sviluppo mammario (Tanner B1) e statura molto elevata (+3 SD a 28 anni). L’età ossea risultava gravemente ritardata (13 anni). Le indagini ormonali hanno rivelato ipergonadotropinemia (FSH e LH elevati), iperestrogenemia paradossale e iperandrogenismo, compatibili con una sindrome di resistenza agli estrogeni.
Il sequenziamento del gene ESR1 ha individuato una nuova variante missense (p.M543T) localizzata nel dominio AF-2 del recettore, fondamentale per l’attività trascrizionale estrogeno-dipendente. Studi funzionali in vitro hanno dimostrato una drastica riduzione dell’attività trascrizionale dell’ERα, pur conservando una parziale funzione del dominio AF-1.
Osteoporosi grave e turnover osseo accelerato
Il dato più drammatico è emerso dalla valutazione della densità minerale ossea (BMD): Z-score di −3.9 a livello lombare già a 21 anni, con peggioramento progressivo fino a −5.6 nonostante trattamento. Il femore mostrava osteopenia (−1.8), poi evoluta in osteoporosi severa (−4.4). I marcatori di turnover osseo (ALP ossea, osteocalcina, deossipiridinolina) erano persistentemente elevati, suggerendo un bilancio osteo-remodeling fortemente sbilanciato verso il riassorbimento.
Insulino-resistenza e profilo metabolico alterato
Parallelamente, la paziente presentava un importante quadro di insulino-resistenza (HOMA-IR 11.5), adiposità addominale e iperleptinemia, con adiponectina ridotta. Tuttavia, la funzione epatica, il profilo lipidico e l’assetto cardiovascolare risultavano conservati, con assenza di aterosclerosi precoce.
L’assenza di alterazioni glicemiche rilevanti contrasta con casi precedenti in maschi, ma conferma il ruolo dell’ERα anche nella modulazione della sensibilità insulinica e dell’omeostasi energetica, come osservato nei modelli murini Esr1 knockout.
Prove terapeutiche: etinil-estradiolo e tamoxifene
La somministrazione per os di etinil-estradiolo (EE) ad alte dosi ha prodotto effetti parziali: miglioramento dell’indice di sensibilità insulinica, riduzione dei livelli di leptina e aumento di proteine epatiche estrogeno-dipendenti (SHBG, CBG). Tuttavia, non si è osservata alcuna risposta a livello osseo: la BMD è peggiorata e i marcatori di turnover osseo sono rimasti invariati. Né si sono avuti effetti sull’endometrio o sullo sviluppo mammario.
Successivamente, la paziente ha ricevuto tamoxifene (SERM), con l’obiettivo di stimolare selettivamente la via AF-1, parzialmente conservata. Anche in questo caso, tuttavia, non si sono riscontrati benefici né sul metabolismo osseo, né sull’apparato riproduttivo o il profilo metabolico.
Considerazioni fisiopatologiche
I risultati clinici suggeriscono che la variante p.M543T abolisce completamente l’attività del dominio AF-2, indispensabile per la trascrizione genomica mediata da ERα. La funzione residua del dominio AF-1 non è sufficiente a garantire l’omeostasi ossea, anche se potrebbe contribuire, assieme agli alti livelli androgenici, alla crescita staturale continua osservata nella paziente.
L’elevata leptinemia potrebbe giocare un ruolo modulante sul turnover osseo, attraverso vie neuroendocrine ancora non del tutto chiarite. L’assenza di effetti del trattamento con tamoxifene potrebbe derivare dalla prevalenza del difetto a livello AF-2, o da una dose insufficiente o durata troppo breve della terapia.
Questo caso clinico fornisce nuove evidenze del ruolo centrale del recettore ERα, e in particolare del dominio AF-2, nella salute scheletrica. La severa osteoporosi in giovane età, non responsiva al trattamento estrogenico, evidenzia l’urgenza di sviluppare strategie terapeutiche alternative, mirate su altri recettori o vie non genomiche (es. GPER).
La descrizione dettagliata di questo caso arricchisce la letteratura sulle patologie rare da resistenza agli estrogeni, sottolineando l’importanza del follow-up a lungo termine, e la necessità di esplorare opzioni terapeutiche basate su una migliore comprensione delle vie di segnalazione estrogeno-dipendenti.
Lo studio
Eva Feigerlova, Novel estrogen receptor-α gene inactivating missense variant in a woman: Therapeutic challenge and long-term follow-up data, Bone, Volume 194, 2025,
117427,ISSN 8756-3282,