La terapia standard per l’ipotiroidismo – basata esclusivamente sulla somministrazione di levotiroxina (LT4) – potrebbe non essere sufficiente a proteggere i pazienti dai rischi cognitivi e di mortalità. Questo è quanto emerge da un’importante ricerca pubblicata nel 2025, che mette in discussione il dogma secondo cui la normalizzazione del TSH rappresenta un marker affidabile di eutiroxemia.
Un rischio sottovalutato
Lo studio retrospettivo ha analizzato oltre 1,2 milioni di pazienti ipotiroidei confrontati con oltre 3,3 milioni di controlli eutiroidei, grazie ai dati della rete TriNetX. I risultati sono inequivocabili: i pazienti con ipotiroidismo mostrano un rischio di demenza aumentato del 40% e un rischio di mortalità più che doppio rispetto ai controlli, anche quando i livelli di TSH sono nella norma.
La diagnosi di demenza era più frequente nei soggetti con ipotiroidismo anche dopo aggiustamento per età, comorbidità cardiovascolari, diabete, obesità, depressione e altri fattori noti. Questi dati sono stati rafforzati da una meta-analisi parallela di 12 studi, che ha confermato un rischio relativo di demenza aumentato del 41% nei pazienti con ipotiroidismo.
La liotironina (T3) cambia la prognosi
Ma la scoperta più rilevante arriva dal confronto tra le diverse terapie sostitutive. I pazienti trattati con LT4 in combinazione con liotironina (LT3) o con estratti tiroidei essiccati (DTE) hanno mostrato una riduzione significativa del rischio di demenza (–16%) e mortalità (–25%) rispetto a chi assumeva solo LT4.
In termini di incidenza cumulativa, a 20 anni di follow-up, la demenza colpiva l’11,7% dei pazienti ipotiroidei trattati con sola LT4, contro il 4,7% dei controlli. L’incidenza di mortalità, invece, raggiungeva il 24,2% nei pazienti LT4, rispetto al 10,1% dei controlli. I pazienti in terapia combinata mostravano incidenze significativamente più basse.
Il TSH non basta: l’importanza di T3 e T4 liberi
Uno dei punti chiave dello studio è che un TSH normale non garantisce un’effettiva normalizzazione del metabolismo tiroideo a livello tissutale. Circa il 40% dei pazienti trattati con LT4 presenta livelli di T3 liberi bassi o subottimali, mentre il T4 libero è spesso superiore al normale. L’aggiunta di LT3 permette di ristabilire l’equilibrio fisiologico tra T4 e T3, riducendo così i rischi sistemici, compresi quelli neurologici.
Ipotesi fisiopatologiche: T3 e protezione cerebrale
Le basi biologiche di questo fenomeno sono coerenti con la letteratura preclinica: il T3 è la forma attiva dell’ormone tiroideo nel cervello, dove modula la neurogenesi, il metabolismo neuronale, la produzione di proteine legate all’Alzheimer (come APP e presenilina), e la risposta infiammatoria. La carenza di T3 può quindi favorire la degenerazione neuronale, l’accumulo di amiloide e la disfunzione sinaptica, contribuendo allo sviluppo della demenza.
Le implicazioni cliniche
Questi dati suggeriscono che il paradigma terapeutico dell’ipotiroidismo dovrebbe essere rivisto. L’aggiunta di LT3 alla terapia, finora considerata solo nei pazienti “sintomatici” nonostante TSH normale, potrebbe avere un ruolo preventivo più ampio. Anche se la scelta della combinazione LT4 + LT3 va valutata attentamente e personalizzata, i risultati dello studio giustificano un riesame delle attuali linee guida, che tendono a scoraggiare l’uso della liotironina.
Limiti e prospettive
Lo studio, pur robusto, presenta limiti legati alla natura retrospettiva, all’origine geografica dei dati (prevalentemente USA), e alla mancanza di informazioni sull’eziologia specifica dell’ipotiroidismo (es. tiroidite di Hashimoto). Tuttavia, la validazione dei risultati tramite meta-analisi indipendente e la consistenza delle riduzioni di rischio osservate rendono i risultati altamente affidabili.
L’ipotiroidismo, anche quando apparentemente ben controllato con LT4, continua a essere associato a rischi significativi per la salute cognitiva e la sopravvivenza. L’aggiunta di T3 alla terapia sostitutiva sembra rappresentare una strategia efficace per ridurre questi rischi, suggerendo un potenziale cambiamento di paradigma nella gestione della malattia. Ulteriori studi prospettici saranno necessari per confermare questi risultati e per definire con precisione quali pazienti possano trarne maggiore beneficio.
Lo studio
Fabyan Esberard de Lima Beltrão, Giulia Carvalhal, Vandrize Meneghini, Danielle Albino Rafael Matos, Daniele Carvalhal de Almeida Beltrão, Bruna Albino Rafael Matos Andrade, Fabyo Napoleão de Lima Beltrão, Helton Estrela Ramos, Miriam O Ribeiro, George Golovko, Matthew D Ettleson, Antonio C Bianco, Treatment of Hypothyroidism That Contains Liothyronine is Associated With Reduced Risk of Dementia and Mortality, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2025;dgaf367.
