Quando si parla di metabolismo osseo è inevitabile fare riferimento al ruolo importantissimo che ricoprono il calcio e il fosforo nel mantenimento di quell’equilibrio che è alla base dell’omeostasi ossea. Sebbene una lieve alterazione dei valori di riferimento possa presentarsi anche in maniera del tutto asintomatica, valori di calcio e di fosforo molto alti o bassi sono accompagnati da sintomi che colpiscono tanto il sistema nervoso quanto quello muscolare.
Cristina Eller-Vanicher, medico dell’UOC di Endocrinologia della Fondazione IRCCS Ca’ Granda, nel corso dell’intervento che ha dato il via al convegno organizzato da BoneHealth ha illustrato come le concentrazioni di calcio e di fosforo siano fondamentali nella regolazione del metabolismo osseo, chiarendo come non sia più possibile parlare di una dicotomia tra calcio e fosforo ma che è sempre più chiaro come anche FGF23 sia da considerare attore fondamentale nel mantenimento dell’armonia generale dell’osso.
Le fondamenta della regolazione del calcio: il PTH
Il calcio è un elemento i cui livelli sierici sono finemente regolati, tanto che all’interno del nostro organismo è presente a livello renale un recettore apposito (CaSR) che ha il ruolo di sensore e che permette di avvertire immediatamente un abbassamento o un innalzamento di questi valori.
Questo sensore permette di regolare l’azione dell’ormone paratiroideo (PTH) che ha il compito di abbassare o aumentare i livelli circolanti di calcio qualora questi si allontanino da quelli usuali.
In caso di abbassamento della calcemia, infatti, il PTH stimola il riassorbimento di calcio a livello tubulare e intestinale (quest’ultimo possibile tramite la stimolazione della 1-α-idrossilasi) regolando allo stesso tempo quello del fosforo. A livello scheletrico, si è visto come invece l’azione del PTH permetta il rilascio di RANKL da parte degli osteoblasti, cosa che favorisce la maturazione degli osteoclasti e stimola la loro azione nel fenomeno del remodeling osseo.
È interessante notare come l’effetto del PTH sul remodeling osseo cambi nel momento in cui la sua somministrazione sia effettuata in maniera controllata. In questo caso, infatti, è stato riscontrato un effetto di tipo inibitorio sul remodeling, in favore invece di un aumento del numero degli osteoblasti e un rafforzamento del tessuto osseo dei pazienti.
La vitamina D come link tra l’omeostasi del calcio e del fosforo
La vitamina D ricopre anch’essa un ruolo molto importante nell’omeostasi ossea. Essa viene trasformata in calcitriolo a livello renale e presenta tutte le funzioni e le caratteristiche tipiche di un qualsiasi altro ormone. Diversi studi hanno dimostrato come ad una diminuzione dei livelli di calcemia e di quelli di fosforo, si assiste contestualmente ad un forte innalzamento dei livelli di calcitriolo.
La funzione del calcitriolo dipende dall’organo nel quale svolge la sua funzione. A livello intestinale assistiamo ad un aumento di TRPV6 e PMCA, che portano ad un aumento dell’assorbimento di calcio, oltre ad un incremento dei livelli di Pit-2, associata ad un maggiore assorbimento di fosforo.
Nel rene, sede della sua sintesi, il calcitriolo ha la funzione di stimolare una serie di geni coinvolti nell’aumento del riassorbimento sia di fosforo che di calcio. A livello delle paratiroidi ha invece il compito di diminuire le concentrazioni di PTH e di aumentare l’espressione del sensore del calcio.
FGF23, attore protagonista della regolazione del fosforo
Mentre è chiaro come esista un sensore specifico per il calcio e per la rilevazione delle sue concentrazioni, ad oggi non è del tutto chiaro se esista un suo analogo per i livelli circolanti di fosforo, sebbene si pensi che le proteine Pit-1 e Pit-2 possano ricoprire un ruolo molto simile.
Queste due proteine, in risposta ad un legame con il fosfato, permettono il rilascio di FGF23, il quale a sua volta ricopre un ruolo importantissimo nella regolazione del fosforo.
FGF23 ha rivoluzionato il concetto di regolazione del metabolismo fosfo-calcico
FGF23 è infatti un membro della famiglia dei fattori di crescita dei fibroblasti ed è un ormone sintetizzato tanto dagli osteoblasti quanto dagli osteociti. È caratterizzato dalla presenza di un sito di clivaggio nella parte C-terminale che permette la sua inattivazione e possiede sia un recettore specifico a livello renale (FGFR) che un co-recettore, chiamato αKlotho.
Quando i livelli di fosforo diventano troppi elevati, FGF23 si lega al suo recettore e co-recettore a livello renale, stimolando l’attivazione dei trasportatori del sodio e del fosforo e innescando l’escrezione di fosforo tramite le urine. Altro ruolo importante è quello regolatorio nei confronti dell’1-α-idrossilasi, che interrompe la produzione di calcitriolo (bloccando così l’assorbimento intestinale di fosforo).
Quest’ultima funzione di FGF23 viene controbilanciata dal PTH, che permette invece di stimolare la funzione dell’1-α-idrossilasi. Tuttavia, la funzione del PTH nella regolazione del metabolismo del calcio non si ferma qui. Si è visto infatti che il PTH può lavorare di concerto con FGF23 per stimolare l’aumento della fosfaturia e, allo stesso tempo, aumentare le concentrazioni dello stesso FGF23 inducendone la secrezione a livello dello scheletro.
È importate ricordare come il co-recettore di FGFR, αKlotho, presenti anche una forma circolante che contribuisce ad aumentare l’effetto fosfaturico di FGF23 e sia caratterizzato da alcune proprietà anti-aging.
Nel caso invece di ipofosforemia, si assiste all’attivazione dell’1-α-idrossilasi la quale, tramite l’aumento dei livelli di calcitriolo, aiuta non soltanto il riassorbimento di fosforo a livello renale, ma contribuisce a stimolare anche il suo assorbimento a livello intestinale, controbilanciando lo scompenso a cui l’organismo era andato incontro.
Gli strumenti da considerare nella pratica clinica
Nella pratica clinica, è importante ricordare come spesso nei pazienti affetti da anemia si assista alla presenza di forti aumenti di FGF23.
Questo innalzamento dei livelli di FGF23 si accompagna ad un rapido clivaggio dell’ormone che lo rende inattivo, cosa che potrebbe comportare uno sbilanciamento dei livelli fosforo con conseguenze molto gravi per il paziente in cura. Una soluzione è rappresentata dalla somministrazione di ferro (come il ferrocarbossimaltosio, FCM) che permetto di prevenire il clivaggio di FGF23, preservandone la funzionalità.
Altro importante strumento per valutare lo stato del metabolismo del calcio e del fosforo è quello del rapporto tra il riassorbimento tubulare del fosforo (TmP) e la filtrazione glomerulare (GFR). Il valore ottenuto da questo rapporto è particolarmente indicativo, in quanto permette di identificare la concentrazione di fosfato al di sotto della quale l’organismo inizia a riassorbire tutto il fosfato presente, molto utile per valutare la presenza di una ipofosfatemia significativa a livello sistemico.