L’ipofosfatemia legata all’X (XLH) è una forma ereditaria di rachitismo ipofosfatemico causata da mutazioni inattivanti del gene PHEX, con conseguente aumento di FGF23, fosfaturia renale e deficit di 1,25(OH)₂D. I bambini affetti presentano deformità scheletriche, ritardo di crescita e compromissione della qualità di vita. La terapia convenzionale, basata su fosfato orale e vitamina D attiva, è stata per anni l’unica opzione terapeutica, nonostante l’evidenza limitata della sua efficacia sugli esiti clinici più rilevanti. L’avvento di burosumab, anticorpo monoclonale diretto contro FGF23, ha aperto nuove prospettive.
La revisione sistematica condotta da Ali et al. (2025) ha valutato, con metodologia GRADE, gli effetti di burosumab rispetto alla terapia convenzionale e al non trattamento in soggetti pediatrici con diagnosi clinica o genetica di XLH, focalizzandosi su esiti rilevanti per i pazienti: dolore muscoloscheletrico, deformità ossee, mobilità, QoL, crescita staturale, sintomi dentari, eventi avversi, e altri.
Pochi studi ma di buona qualità
Dopo uno screening iniziale di oltre 4000 pubblicazioni, solo due studi hanno soddisfatto i criteri di inclusione per il confronto tra burosumab e terapia convenzionale: un RCT open-label e una sua analisi post hoc. Il RCT, finanziato dai produttori del farmaco, ha coinvolto 61 bambini seguiti per 64 settimane. I pazienti trattati con burosumab hanno mostrato benefici significativi nella guarigione del rachitismo (misurata tramite RGI-C ≥+2), con un miglioramento del 70% rispetto al braccio convenzionale (moderata certezza dell’evidenza). Il farmaco ha anche migliorato la qualità della vita fisica (SF-10) con una differenza media di 5,49 punti (oltre il MID di 2), e, con minore certezza, la statura (Δ Z-score +0.14).
Eventi avversi e incertezze residue
Sul fronte della sicurezza, burosumab ha mostrato un aumento moderato degli eventi avversi (38% in più rispetto al controllo), soprattutto reazioni al sito di iniezione e disturbi gastrointestinali. La frequenza di ascessi dentari era maggiore nel gruppo trattato (19% in più), sebbene l’evidenza sia di bassa certezza. Non è stato possibile trarre conclusioni robuste sull’efficacia del farmaco rispetto al dolore, alla mobilità e alla QoL psicosociale, a causa dell’imprecisione dei dati.
Gli autori hanno inoltre tentato di inferire l’impatto della terapia sulla progressione verso la malattia renale cronica basandosi su miglioramenti nel punteggio ecografico di nefrocalcinosi, ma l’evidenza è risultata di qualità molto bassa.
La terapia convenzionale resta poco documentata
Per quanto riguarda la terapia tradizionale rispetto all’assenza di trattamento, è stato incluso solo uno studio osservazionale argentino retrospettivo su 43 bambini, divisi in base alla compliance. I risultati sull’altezza finale, unico parametro valutato, non hanno consentito di stabilire con certezza un effetto terapeutico, data l’elevata suscettibilità a bias.
Un cambio di paradigma possibile, ma non ancora definitivo
L’analisi di Ali et al. suggerisce che burosumab rappresenti oggi l’opzione più efficace per migliorare la qualità di vita fisica e correggere le deformità ossee nei bambini con XLH. Tuttavia, le incertezze su eventi avversi e costo-efficacia, unite all’insufficienza di dati di lungo termine, richiedono cautela prima di adottarlo come standard universale.
Sarà fondamentale promuovere studi indipendenti, con follow-up prolungato e campioni più ampi, in grado di valutare anche esiti come fratture sintomatiche, necessità di chirurgia ortopedica, udito e salute orale. Solo allora sarà possibile stabilire se burosumab rappresenti davvero un nuovo paradigma nella gestione della XLH pediatrica.
Lo studio
Dalal S Ali, Reza D Mirza, Salma Hussein, Farah Alsarraf, R Todd Alexander, Hajar Abu Alrob, Natasha M Appelman-Dijkstra, Martin Biosse-Duplan, Maria Luisa Brandi, Thomas O Carpenter, Catherine Chaussain, Karel Dandurand, Guido Filler, Pablo Florenzano, Seiji Fukumoto, Corinna Grasemann, Erik A Imel, Suzanne M Jan de Beur, Emmett Morgante, Leanne M Ward, Aliya A Khan, Gordon Guyatt, Systematic Review: Efficacy of Medical Therapy on Outcomes Important to Pediatric Patients With X-Linked Hypophosphatemia, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 110, Issue 5, May 2025, Pages 1205–1217.