L’osteoporosi è una patologia progressiva che causa una riduzione della massa ossea e un deterioramento della microstruttura dell’osso, aumentando così la fragilità e il rischio di fratture, particolarmente negli anziani. Recenti ricerche suggeriscono che elevati livelli di colesterolo totale e LDL possono contribuire a questo deterioramento, aumentando i rischi di osteoporosi e fratture. In questo contesto, i farmaci antilipidici, in particolare gli inibitori di PCSK9, mostrano potenziale non solo nel trattamento delle malattie cardiovascolari ma anche nel proteggere la salute delle ossa.
Gli inibitori di PCSK9 riducono il colesterolo LDL e potrebbero indirettamente influenzare positivamente il metabolismo osseo, poiché l’iperlipidemia è collegata alla disfunzione delle cellule ossee. Gli effetti infiammatori di PCSK9 e il ruolo degli agenti antilipidici, come le statine, nel miglioramento della densità minerale ossea (BMD) aprono nuove prospettive terapeutiche. Nonostante il loro buon profilo di sicurezza, ulteriori studi sono necessari per capire appieno l’impatto degli inibitori di PCSK9 sull’osteoporosi, soprattutto per pazienti con comorbilità cardiovascolari e scarsa tolleranza ai trattamenti tradizionali.
Inoltre, le analisi genetiche MR (Mendelian Randomization) stanno emergendo come metodologie promettenti per valutare l’effetto causale di questi farmaci sull’osteoporosi, aprendo la strada alla scoperta di nuovi target terapeutici.
Metodologia
Lo studio ha impiegato un’analisi di randomizzazione mendeliana (MR) per esplorare il legame tra inibitori di PCSK9 e HMGCR e l’osteoporosi, utilizzando la coronaropatia (CHD) come controllo positivo per validare l’affidabilità. I dati di associazione su tutto il genoma (GWAS), che includono i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) legati ai geni PCSK9 e HMGCR e ai livelli di colesterolo LDL, sono stati raccolti da ampi set di dati di individui europei, garantendo la consistenza e generalizzabilità dei risultati.
Per l’analisi MR, sono stati utilizzati vari metodi statistici, tra cui IVW e MR Egger, per valutare la validità degli strumenti genetici, rilevando eventuale eterogeneità e pleiotropia. Inoltre, il sito PhenoScanner ha aiutato a escludere SNP che potessero confondere i risultati. Per stabilizzare i risultati, è stato applicato un metodo “leave-one-out” che analizza singolarmente l’impatto di ogni SNP.
L’analisi di sensibilità e la meta-analisi finale hanno incluso solo i risultati stabili, e tutte le analisi sono state condotte con il software R, versione 4.3.1.
Discussione
Gli inibitori di PCSK9 (PCSK9i) sono farmaci antilipidici che, oltre a ridurre il colesterolo LDL, possono avere effetti antinfiammatori. Tuttavia, la loro influenza sull’osteoporosi è poco studiata. L’osteoporosi è legata all’infiammazione e al metabolismo dei lipidi; infatti, uno squilibrio lipidico sembra favorire la fragilità ossea. Sorprendentemente, in questo studio, i SNP legati a PCSK9 hanno mostrato un’associazione con un aumento del rischio di osteoporosi, contrariamente alle ipotesi iniziali.
La diminuzione degli estrogeni, particolarmente significativa nelle donne in post-menopausa, è un fattore di rischio per l’osteoporosi; inoltre, i PCSK9i potrebbero influenzare il metabolismo degli estrogeni, impattando negativamente la salute ossea. Al contrario, gli inibitori di HMGCR non hanno mostrato questa associazione con l’osteoporosi e sembrano avere effetti protettivi sulla struttura ossea.
Lo studio ha limitazioni dovute alla dipendenza da analisi basate su database genetici (come l’UKB) che potrebbero non essere generalizzabili a popolazioni non europee. Ulteriori studi clinici e una maggiore diversità dei dati genetici sono necessari per confermare questi risultati e migliorare la comprensione dell’effetto dei PCSK9i sull’osteoporosi.
Conclusione
L’analisi RM suggerisce che la variazione genetica nel gene PCSK9 è associata a un aumento del rischio di osteoporosi, indicando che gli inibitori di PCSK9 potrebbero elevare tale rischio. Al contrario, gli inibitori di HMGCR non mostrano associazioni con l’osteoporosi. Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere i meccanismi alla base di questa relazione.
Lo studio
Chen DQ, Xu WB, Xiao KY, Que ZQ, Feng JY, Sun NK, Cai DX, Rui G. PCSK9 inhibitors and osteoporosis: mendelian randomization and meta-analysis. BMC Musculoskelet Disord. 2024 Jul 16;25(1):548. doi: 10.1186/s12891-024-07674-w. PMID: 39010016; PMCID: PMC11251371.