L’ipotiroidismo congenito è una delle principali cause prevenibili di deficit neurocognitivo. Per questo la diagnosi neonatale e l’avvio tempestivo della terapia con levotiroxina rappresentano un obiettivo prioritario di sanità pubblica. Gli ormoni tiroidei sono essenziali per crescita, metabolismo e sviluppo neurologico; una carenza non riconosciuta nelle prime fasi della vita può avere conseguenze permanenti.
Dalla metà degli anni Settanta, lo screening neonatale basato soprattutto sul dosaggio del TSH ha consentito di intercettare precocemente molte forme di ipotiroidismo congenito primario. Tuttavia, il quadro clinico è più complesso di quanto lo screening lasci intendere. L’ipotiroidismo congenito comprende condizioni diverse, dalla transitoria ipertireotropinemia neonatale alle forme permanenti da deficit di ormone tiroideo o di tireotropina.
Oltre il TSH neonatale
L’articolo pubblicato su The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism propone un approccio al paziente basato su casi clinici, con l’obiettivo di mostrare quando la genetica può incidere sulle decisioni reali. Il punto non è trasformare ogni neonato con ipotiroidismo congenito in un caso genetico complesso, ma usare il test molecolare quando può modificare diagnosi, prognosi, trattamento o counseling familiare.
Lo screening basato sul TSH è efficace per molte forme primarie, ma può non riconoscere l’ipotiroidismo congenito centrale, nel quale il problema riguarda l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. In questi pazienti il TSH può essere normale o inappropriatamente basso rispetto ai livelli di FT4. La diagnosi può emergere più tardi, davanti a rallentamento della crescita, ritardo puberale o altri segni di deficit ipofisario.
Disgenesia, disormonogenesi e forme sindromiche
La causa più frequente di ipotiroidismo congenito primario è la disgenesia tiroidea, che comprende ectopia, agenesia, ipoplasia ed emiagenesia della tiroide. Nonostante i progressi della genetica, nella maggior parte di questi casi non viene identificato un difetto molecolare. Alcuni geni, tra cui NKX2-1, PAX8, FOXE1, TSHR, GLIS3 e altri, sono però associati a quadri specifici, spesso con manifestazioni extratiroidee.
Diversa è la disormonogenesi, nella quale la tiroide è generalmente presente e sviluppata, ma è alterata una fase della sintesi degli ormoni tiroidei. Sono coinvolti geni come TG, TPO, SLC5A5, SLC26A4, DUOX2, DUOXA2, IYD e SLC26A7. In queste forme possono comparire gozzo, difetti di organificazione dello iodio e necessità di mantenere un controllo accurato del TSH per prevenire progressione del volume tiroideo.
Le forme sindromiche rappresentano il campo in cui la genetica ha forse l’impatto clinico più evidente. L’ipotiroidismo può associarsi a manifestazioni neurologiche, polmonari, uditive, renali, scheletriche o metaboliche. In questi casi, il test genetico non serve soltanto a dare un nome alla malattia, ma a organizzare la presa in carico multidisciplinare.
Quando il fenotipo suggerisce il gene
Uno dei casi descritti riguarda una neonata con ipotiroidismo congenito primario, tiroide eutopica e grave malattia polmonare neonatale. L’identificazione di una variante de novo di NKX2-1 ha consentito la diagnosi di sindrome brain-lung-thyroid. Questo gene codifica un fattore di trascrizione fondamentale per lo sviluppo di tiroide, polmone e sistema nervoso. Il riconoscimento molecolare è cruciale perché le manifestazioni respiratorie possono essere severe e potenzialmente letali, mentre quelle neurologiche possono essere inizialmente sfumate.
Un altro caso mostra come un ipotiroidismo congenito apparentemente tiroideo possa riflettere un difetto di segnalazione ormonale. In un bambino con restrizione di crescita intrauterina, brachidattilia, ossificazioni ectopiche sottocutanee, resistenza al TSH e al PTH, l’identificazione di una variante di GNAS ha portato alla diagnosi di pseudipoparatiroidismo di tipo 1. Qui l’ipotiroidismo non dipende da una tiroide strutturalmente anomala, ma da una resistenza alla segnalazione del TSH.
Disormonogenesi, gozzo e rischio di sottovalutazione
I casi di disormonogenesi descritti evidenziano l’importanza di integrare dati clinici, ecografici, scintigrafici e genetici. Un neonato con gozzo e sordità neurosensoriale ha ricevuto diagnosi di sindrome di Pendred, legata a varianti in SLC26A4. In un’altra paziente, un ipotiroidismo congenito severo con gozzo e test al perclorato fortemente positivo ha orientato verso un difetto di organificazione, poi confermato da varianti in TPO.
Questi esempi indicano che la genetica può aiutare a distinguere forme transitorie e permanenti, a prevedere il rischio di gozzo, a modulare l’intensità del trattamento e a identificare complicanze extratiroidee. Nel caso della sindrome di Pendred, ad esempio, l’associazione con ipoacusia neurosensoriale impone un percorso audiologico specifico, oltre al follow-up endocrinologico.
L’ipotiroidismo centrale non va perso
Particolarmente rilevante è il tema dell’ipotiroidismo congenito centrale. In due fratelli con rallentamento della crescita, FT4 bassa e TSH non elevato, l’identificazione di una variante di IGSF1 ha permesso di diagnosticare una forma X-linked di deficit di IGSF1. Questa condizione è oggi riconosciuta come una delle principali cause di ipotiroidismo centrale isolato.
Il fenotipo può includere deficit parziale o transitorio di GH, ritardo puberale, macroorchidismo, ipoprolattinemia e incremento della massa grassa. La variabilità anche tra familiari con la stessa variante richiama un punto essenziale: la genetica aiuta a interpretare il quadro, ma non sostituisce la valutazione clinica e biochimica longitudinale.
Non tutti devono fare il test genetico
Le linee guida più recenti non raccomandano il counseling genetico come procedura routinaria per tutti i pazienti con ipotiroidismo congenito. Il test è particolarmente indicato nelle forme centrali, sindromiche, familiari, nei casi con anomalie extratiroidee o quando il risultato può modificare la gestione clinica.
Negli ipotiroidismi congeniti primari isolati, la genetica ha senso se può rispondere a una domanda precisa: la forma è permanente o transitoria? Esiste un rischio di gozzo o noduli? Vanno cercate manifestazioni extratiroidee? Il trattamento può essere personalizzato? Qual è il rischio di ricorrenza per la famiglia?
Una medicina di precisione da usare con prudenza
Il sequenziamento di nuova generazione ha ampliato in modo significativo il catalogo dei geni associati all’ipotiroidismo congenito. Ha anche mostrato che alcuni casi possono avere un’architettura oligogenica, con il contributo di varianti in più geni, e che le varianti non codificanti possono svolgere un ruolo finora sottostimato.
Restano però limiti importanti. Molte varianti sono classificate come di significato incerto; la penetranza può essere incompleta; l’espressività può variare anche all’interno della stessa famiglia. Inoltre, i pannelli genetici non sono tutti uguali e possono non rilevare varianti introniche profonde, alterazioni strutturali, difetti regolatori o modificazioni epigenetiche.
Dalla diagnosi al follow-up
Il messaggio clinico è pragmatico. Nella fase neonatale, la priorità resta trattare presto e bene: la decisione di iniziare la levotiroxina dipende soprattutto dalla gravità biochimica e dal contesto clinico, non dal genotipo. La genetica diventa più rilevante nel tempo, quando aiuta a definire eziologia, durata del trattamento, target terapeutici, rischio di recidiva, follow-up degli organi coinvolti e counseling familiare.
L’ipotiroidismo congenito non va considerato solo come un valore alterato di TSH o FT4, ma come un possibile segnale di un difetto più ampio dello sviluppo, della sintesi ormonale o della segnalazione endocrina. La genetica non sostituisce la clinica, ma può renderla più precisa, più anticipatoria e più utile per il paziente e la famiglia.
Lo studio
Adrien Nguyen Quoc, Dulanjalee Kariyawasam, Michel Polak, Aurore Carré, Athanasia Stoupa, Approach to the patient: genetics and management of congenital hypothyroidism, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2026;, dgag215.
