Le lipodistrofie genetiche sono malattie rare caratterizzate dalla perdita completa o parziale del tessuto adiposo sottocutaneo. L’alterata distribuzione del grasso determina accumulo lipidico ectopico, insulino-resistenza, diabete, ipertrigliceridemia e steatosi epatica. Meno conosciute sono invece le conseguenze sullo scheletro.
Una revisione sistematica pubblicata nel Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism ha raccolto le evidenze disponibili sul fenotipo osseo delle lipodistrofie congenite generalizzate e familiari parziali. Dei 2.632 lavori inizialmente identificati, soltanto 15 soddisfacevano i criteri di inclusione. Il dato conferma quanto sia ancora limitata e frammentaria la conoscenza di queste manifestazioni.
Forme generalizzate e parziali
La lipodistrofia congenita generalizzata, nota anche come sindrome di Berardinelli-Seip, comporta la perdita pressoché totale del tessuto adiposo fin dalla nascita. Le forme più studiate sono la CGL1, associata a varianti del gene AGPAT2, e la CGL2, causata da varianti di BSCL2. Non sono invece disponibili studi specifici sul coinvolgimento osseo nelle forme CGL3 e CGL4.
La lipodistrofia parziale familiare compare generalmente dopo la pubertà. Nella forma più comune, la FPLD2 o sindrome di Dunnigan, il tessuto adiposo si riduce soprattutto a livello degli arti, dei glutei e delle anche, mentre può aumentare nel volto, nel collo e nel tronco.
Queste differenze genetiche e fenotipiche sembrano riflettersi anche sullo scheletro.
Lesioni osteolitiche e osteosclerosi nella CGL
Nelle forme CGL1 e CGL2 sono state descritte alterazioni radiologiche caratteristiche, soprattutto nelle ossa lunghe. Le più frequenti comprendono lesioni osteolitiche, cisti ossee, osteosclerosi, ispessimento corticale e pseudo-osteopoichilosi, un quadro radiologico formato da molteplici aree sclerotiche che possono simulare altre patologie scheletriche.
In uno degli studi inclusi, le lesioni osteolitiche erano presenti nell’86% dei pazienti con CGL1 e nel 40% di quelli con CGL2. Erano spesso bilaterali e simmetriche e interessavano soprattutto femore, mani e piedi. L’osteosclerosi era stata osservata nel 42% dei pazienti con CGL1, ma non nel gruppo con CGL2.
Alcune osservazioni longitudinali suggeriscono una possibile evoluzione nel tempo. Durante l’infanzia possono predominare l’aumento della densità ossea, le lesioni sclerotiche e l’allargamento delle epifisi; con l’adolescenza e l’età adulta possono comparire alterazioni osteolitiche e cistiche. Si tratta però di dati derivati da piccoli gruppi e da singoli casi, che non consentono di ricostruire con certezza la storia naturale della malattia ossea.
La maggior parte delle lesioni è asintomatica e viene rilevata incidentalmente. Sono state riportate soltanto rare fratture patologiche, senza prove sufficienti per concludere che tutti i pazienti con CGL presentino un rischio di frattura elevato.
Il paradosso della densità minerale elevata
Uno degli aspetti più interessanti è il riscontro, nei pazienti con CGL1 e CGL2, di una densità minerale ossea frequentemente normale o superiore alla media. Gli incrementi più pronunciati sono stati osservati nei siti ricchi di osso trabecolare, come la colonna lombare e la porzione ultradistale del radio.
Il dato può apparire rassicurante, ma richiede cautela. Un valore elevato alla DXA non esclude alterazioni focali, disturbi del rimodellamento o una microarchitettura non adeguata. Osteosclerosi e lesioni osteolitiche possono inoltre coesistere nello stesso paziente, mostrando che la quantità di minerale rilevata non descrive da sola la resistenza dell’osso.
Nella FPLD2 il quadro appare diverso. La densità minerale della colonna, del collo femorale e dell’anca è risultata in genere simile a quella dei controlli, mentre una riduzione è stata rilevata a livello del terzo distale del radio, sede prevalentemente corticale. Anche il trabecular bone score era inferiore rispetto ai controlli, suggerendo una compromissione della microarchitettura non riconoscibile mediante la sola misurazione della BMD.
Il ruolo del grasso midollare
Il tessuto adiposo del midollo osseo non costituisce una semplice riserva energetica. Gli adipociti midollari partecipano alla regolazione locale di osteoblasti, osteoclasti ed emopoiesi attraverso segnali paracrini e mediatori infiammatori.
Nella CGL il grasso midollare è molto ridotto o assente, soprattutto nella CGL2. Durante la crescita, il normale passaggio da midollo rosso emopoietico a midollo giallo ricco di adipociti potrebbe quindi risultare alterato. La persistenza di tessuto emopoietico, insieme alla modificazione della vascolarizzazione e del rimodellamento, è stata proposta come possibile spiegazione della formazione di cisti e lesioni osteolitiche.
Adipociti e osteoblasti derivano inoltre da un comune progenitore mesenchimale. Una ridotta differenziazione adipocitaria potrebbe orientare un maggior numero di cellule verso la linea osteoblastica, favorendo la formazione di osso e contribuendo all’aumento della BMD. Questa interpretazione è plausibile, ma le misurazioni dirette del grasso midollare sono ancora poche.
Nella FPLD2, al contrario, il tessuto adiposo midollare sembra essere conservato e in alcuni studi persino aumentato. Ciò potrebbe concorrere al diverso fenotipo scheletrico osservato nelle forme parziali.
Ormoni, metabolismo e carico meccanico
Anche le profonde alterazioni endocrine delle lipodistrofie possono influenzare l’osso. L’iperinsulinemia potrebbe esercitare un effetto anabolico sugli osteoblasti e stimolare la sintesi di collagene e osteocalcina. La marcata riduzione della leptina potrebbe modificare il rimodellamento attraverso azioni centrali e periferiche, il cui equilibrio nell’uomo non è ancora completamente definito.
Alla maggiore massa ossea della CGL potrebbe contribuire anche l’ipertrofia muscolare, tipica della malattia, aumentando il carico meccanico e la stimolazione periostale. Nessuno di questi meccanismi, tuttavia, è stato dimostrato in modo conclusivo. È probabile che il fenotipo derivi dall’interazione tra sviluppo del midollo, adipokine, insulina, composizione corporea e specifica alterazione genetica.
Quali indicazioni per la pratica clinica
La revisione non permette di definire protocolli di screening o trattamenti specifici per le alterazioni scheletriche delle lipodistrofie. La gestione rimane centrata sul controllo delle complicanze metaboliche e, nei casi indicati, sulla terapia sostitutiva con leptina.
La presenza di dolore osseo, limitazioni funzionali o reperti radiologici sospetti può rendere necessaria una valutazione mirata e, in caso di lesioni strutturali, il coinvolgimento ortopedico. La DXA non dovrebbe però essere interpretata isolatamente: nei pazienti con lipodistrofia una BMD normale o elevata non esclude alterazioni della qualità ossea.
Servono studi longitudinali su coorti geneticamente definite, con impiego coordinato di DXA, risonanza magnetica, HR-pQCT, TBS e marcatori del turnover. Solo così sarà possibile distinguere le manifestazioni proprie dei diversi sottotipi, chiarire il rischio di frattura e stabilire strategie di sorveglianza proporzionate.
Le lipodistrofie rappresentano infine un modello naturale per studiare il dialogo tra grasso, midollo e scheletro. Comprenderne i meccanismi potrebbe offrire indicazioni utili anche per condizioni metaboliche molto più comuni, nelle quali la quantità e la distribuzione del tessuto adiposo contribuiscono alla fragilità ossea.
Lo studio
Elif Kusgozoglu, Daniela Q C M Barge-Schaapveld, Patrick C N Rensen, Tim Roek, Hester Vlaardingerbroek, Ingrid M Jazet, Natasha M Appelman-Dijkstra, Bone phenotype of patients with genetic forms of lipodystrophy: a systematic review of literature, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2026;, dgag256.
