Perdita di massa ossea indotta da trapianto di cellule staminali ematopoietiche

La revisione 2015 della Nota Aifa 79 autorizza la rimborsabilità della terapia antiriassorbitiva in prevenzione primaria in tre categorie di pazienti CTIBL (cancer treatment induced-bone loss), indipendentemente dalla BMD:

• donne in soppressione ovarica con GnRH-analogo + tamoxifene o inibitore dell’aromatasi per CA mammario in fase iniziale diagnosticato in pre-menopausa,
• donne in terapia con inibitore dell’aromatasi per carcinoma mammario in fase iniziale diagnosticato in post-menopausa 
• maschi in terapia di deprivazione androgenica per CA prostatico avanzato.

Rimangono quindi escluse dalla rimborsabilità due categorie CTIBL di pazienti, anch’essi a elevato rischio fratturativo:

• le pazienti con CA mammario con menopausa indotta da chemioterapia (chemotherapy-induced ovarian failure CIOF)
• i pazienti onco-ematologici candidati a trapianto di midollo osseo.

Le linee guida ASCO del Settembre 2019 [1], inerenti la prevenzione e il trattamento dell’osteoporosi nei pazienti con cancro non metastatico, considerano le cinque categorie in toto come pazienti CTIBL a elevato rischio fratturativo e quindi candidati a terapia anti-riassorbitiva in prevenzione primaria.

Per quanto riguarda la popolazione di pazienti candidati a trapianto autologo o allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation), le più recenti linee guida sono quelle pubblicate su Osteoporosis International nel Settembre 2018 [2], stilate dal Comitato Scientifico dell’International Osteoporosis Foundation e mirate alla gestione della perdita di massa ossea in questo setting di pazienti (HSCT-induced bone loss).

Epidemiologia

I pazienti candidati a HSCT presentano oggi una maggiore sopravvivenza grazie a schemi terapeutici sempre più innovativi e una delle complicanze a lungo termine più rilevanti sul piano clinico è rappresentata dalla perdita di massa ossea (HSCT-induced bone loss) con aumentato rischio di fratture da fragilità.

La prevalenza di osteopenia e osteoporosi dopo chemioterapia e prima del trapianto è pari rispettivamente al 24% e 4% mentre la prevalenza di osteopenia e osteoporosi dopo circa quattro anni dal trapianto è pari rispettivamente al 50% e 20%.

Patogenesi del danno osseo

I meccanismi del danno osseo indotto dal trapianto di cellule staminali emopoietiche sono molteplici e non completamente noti.

Si possono schematicamente suddividere in fattori di rischio pre-trapianto e post-trapianto.

Fattori di rischio pre-trapianto

I fattori di rischio pre-trapianto sono:

• un netto incremento delle citochine pro-osteoclastogeniche che sottende la malattia ematologica di base e che predispone a un aumentato riassorbimento osseo;
• l’età avanzata;
• il sesso femminile;
• la menopausa nella donna e il declino del testosterone nel maschio, predisponenti un aumento del riassorbimento osseo;
• l’ipovitaminosi D che nella popolazione dei pazienti candidati al trapianto di midollo osseo raggiunge il 70-90% casi;
• la chemioterapia ad alte dosi mieloablativa oppure a regime di ridotta intensità per i pazienti anziani: metotrexate, ciclofosfamide e cisplatino possono avere un effetto di induzione dell’apoptosi degli osteoblasti, la ciclofosfamide ad alto dosaggio può dare tossicità renale e ipofosforemia iatrogena Fanconi-mediata e il cisplatino può determinare ipocalcemia e conseguente iperparatiroidismo secondario;
• la radioterapia pelvica che riduce la BMD femorale inducendo apoptosi degli osteoblasti, danno della matrice ossea e della trama vascolare dell’osso;
• la presenza di lesioni osteolitiche, caratteristiche del mieloma multiplo ma anche di alcuni linfomi non-Hodgkin aggressivi.

Fattori di rischio post-trapianto

I fattori di rischio post-trapianto sono:

• il trattamento prolungato e con alte dosi di glucocorticoidi in caso di comparsa di GVHD (graft versus host desease) acuta o cronica: i glucocorticoidi attivano inizialmente gli osteoclasti per poi determinare nei mesi successivi una potente inibizione della osteoblastogenesi insieme a un danno funzionale degli osteociti;
• l’ipovitaminosi D dovuta alla componente gastro-intestinale della GVHD con conseguente iperparatiroidismo secondario;
• la ciclosporina che attiva gli osteoclasti e inibisce gli osteoblasti (il meccanismo fisiopatologico non è completamente noto);
• la disfunzione renale da ciclosporina e amfotericina con conseguente iperparatiroidismo secondario e riassorbimento osseo;
• la terapia short-term con G-CSF che viene somministrato per la mobilizzazione delle cellule staminali emopoietiche ma che aumenta contestualmente il numero dei precursori degli osteoclasti inducendo riassorbimento osseo;
• la menopausa precoce (70-95% casi) e l’ipogonadismo, secondari a chemio e radioterapia, nel paziente giovane;
• la riduzione della quota di cellule osteogeniche midollari con conseguente riduzione di precursori degli osteoblasti a genesi multifattoriale: chemio e radioterapia, disordini endocrini, terapia immunosoppressiva e alterazione delle citochine infiammatorie.

Differenze fra trapianto allogenico e autologo

Rispetto al trapianto di midollo osseo autologo, quello allogenico ha conseguenze più rilevanti sul piano osteo-metabolico essenzialmente per la possibile comparsa della GVHD che implica la necessità di una terapia immunosoppressiva con glucocorticoidi ad alte dosi e/o ciclosporina, protratta nel tempo (GIO glucocorticoid induced osteoporosis).

BMD e fratture

Nel trapianto di cellule staminali emopoietiche la perdita di massa ossea riguarda tutti i siti scheletrici con un calo densitometrico più rilevante al femore, si verifica rapidamente nei primi 3-12 mesi dopo il trapianto con un possibile successivo lento e incompleto recupero in mesi-anni a seconda dei fattori di rischio del paziente. Le fratture da fragilità sono in prevalenza vertebrali (cliniche o morfometriche).

Valutazione osteo-metabolica pre-trapianto

La valutazione osteo-metabolica pre-trapianto prevede un inquadramento completo:

• DEXA lombare e femorale al basale, da ripetere dopo 1 anno nei pazienti che iniziano il trattamento anti-riassorbitivo e dopo 3 mesi nei pazienti non trattati (per valutare la velocità di perdita di massa ossea nel periodo iniziale più critico);
• morfometria vertebrale soprattutto nei pazienti anziani o ad aumentato rischio fratturativo;
• ottimizzazione dell’intake di calcio nella dieta con un target di 800-1200 mg/die da raggiungere con supplementi se necessario;
• supplementazione con vitamina D con target di 25OHD3 > 30 ng/ml;
• sospensione di fumo e alcol;
• esami biochimici completi del metabolismo fosfo-calcico (PTH, calcio, EF proteica, fosforo, creatinina, 25OHD3, ALP, CTX, calciuria 24 ore) + asse gonadico (FSH, LH, estradiolo nella donna; FSH, LH, testosterone totale, SHBG nel maschio). IL FRAX non è validato per predire il rischio di frattura in questo setting di pazienti.

Indicazione al trattamento ormonale sostitutivo

In assenza di controindicazioni, è da valutare la terapia ormonale sostitutiva (TOS) nelle donne di età inferiore a 45 anni con menopausa precoce, tuttavia non ci sono evidenze consistenti che tale terapia prevenga la perdita di massa ossea dopo il trapianto (soprattutto per quella indotta da glucocorticoidi) e quindi la TOS da sola deve essere considerata una terapia insufficiente in considerazione della genesi multifattoriale del danno osseo in queste pazienti.

In assenza di controindicazioni, è da valutare la terapia ormonale sostitutiva con testosterone nei maschi ipogonadici.

Indicazioni alla terapia anti-riassorbitiva

L’inizio della terapia anti-riassorbitiva è indicato prima del trapianto nei seguenti casi:

• pazienti che alla valutazione basale presentano un aumentato rischio fratturativo, indipendentemente dall’essere candidati al trapianto di midollo osseo (in pratica le categorie di pazienti enunciate dalla Nota 79 oppure i pazienti con un valore aumentato del DEFRA superiore al 10-20%);
• T-score a uno dei 3 siti scheletrici (lombare, FT, FN) < -1,5.

L’inizio della terapia anti-riassorbitiva è indicato dopo il trapianto in caso di comparsa di GVHD e conseguente inizio di terapia immunosoppressiva con glucocorticoidi e/o ciclosporina.

In generale è utile considerare di iniziare il trattamento in prevenzione primaria in tutti i pazienti, indipendentemente dal valore della BMD, soprattutto in caso di trapianto allogenico.

Evidenze della terapia anti-riassorbitiva nel trapianto di midollo osseo

Il farmaco per il quale esistono le maggiori evidenze è lo zoledronato (ZOL) che ha dimostrato in diversi studi e con differente dosaggio e timing di somministrazione di mantenere o aumentare la BMD lombare e femorale nei pazienti trapiantati di midollo osseo.

I principali schemi di somministrazione nei diversi studi clinici sono i seguenti:

• ZOL 4 mg ev per 3 dosi mensili dopo il trapianto nei pazienti con osteoporosi o con perdita di BMD > 5%/anno [3];
• ZOL 4 mg ev 2 mesi dopo il trapianto e quindi ogni 3 mesi fino a 2 anni [4];
• ZOL 4 mg ev entro 28 gg prima del trapianto e quindi a 3 e 6 mesi dopo il trapianto nei pazienti con osteopenia prima del trapianto [5];
• ZOL 4 mg ev 1 settimana prima del trapianto e quindi successivamente con una o più somministrazioni tra il giorno 100 e il giorno 365 dopo il trapianto in caso di calo della BMD superiore al 5% o inizio di terapia con glucocorticoidi per GVHD [6].

Non ci sono dati sulle fratture nei suddetti studi.

Il denosumab potrebbe essere promettente in questo setting di pazienti ma non ci sono studi a riguardo. Il teriparatide è controindicato essendo un farmaco anabolizzante.

Conclusioni

Nella categoria dei pazienti CTIBL non dobbiamo solo considerare quelli affetti da CA mammario o prostatico in blocco ormonale adiuvante ma anche quelli candidati a trapianto di cellule staminali emopoietiche in quanto anch’essi presentano un elevato rischio fratturativo, anche se con fattori patogenetici di tipo non necessariamente ormonale. La decisione di trattare questi pazienti con terapia anti-riassorbitiva in prevenzione primaria è sempre da valutare, tuttavia l’unico farmaco con evidenze in questo setting è lo zoledronato 4 mg ev, il cui timing di somministrazione negli studi clinici non è quello codificato nella scheda tecnica (4 mg ev ogni 28 giorni nel paziente con metastasi ossee) e quindi da considerarsi off-label.

Bibliografia

1. Shapiro CL, Van Poznak C, Lacchetti C et al. Management of Osteoporosis in Survivors of Adult Cancers With Nonmetastatic Disease: ASCO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2019 Nov 1;37(31):2916-2946.
2. Kendler DL, Body JJ, Brandi ML et al. Bone management in hematologic stem cell transplant recipients. Osteoporos Int. 2018 Dec;29(12):2597-2610.
3. Tauchmanovà L, Ricci P, Serio B et al.  Shorterm zoledronic acid treatment increases bone mineral density and marrow clonogenic fibroblast progenitors after allogeneic stem cell transplantation. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Feb;90(2):627-34.
4. Chae YS, Kim JG, Moon JH, Kim SN, Lee SJ, Kim YJ, Sohn SK. Pilot study on the use of zoledronic acid to prevent bone loss in allo-SCT recipients. Bone Marrow Transplant. 2009 Jul;44(1):35-41.
5. Hari P, DeFor TE, Vesole DH, Bredeson CN, Burns LJ. Intermittent zoledronic Acid prevents bone loss in adults after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2013 Sep;19(9):1361-7.
6. Grigg A, Butcher B, Khodr B, Bajel A et al.  An individualised risk-adapted protocol of preand post transplant zoledronic acid reduces bone loss after allogeneic stem cell transplantation: results of a phase II prospective trial. Bone Marrow Transplant. 2017 Sep;52(9):1288-1293.