Strategie di tapering nel morbo di Graves e il ruolo della dose minima

Il morbo di Graves rappresenta la causa più comune di ipertiroidismo a livello globale, con un’incidenza stimata tra 20 e 50 casi ogni 100.000 persone/anno e una prevalenza nettamente maggiore nelle donne. Nonostante l’ampio ricorso alla terapia con farmaci antitiroidei (ATD), in particolare il metimazolo (MMI), la gestione della malattia rimane complessa: la recidiva dopo sospensione del trattamento interessa infatti tra il 20% e il 70% dei pazienti, a seconda dei contesti epidemiologici e clinici.

Un recente studio giapponese, pubblicato sul Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (Miyamura et al., 2025), ha posto l’attenzione su un aspetto finora poco esplorato: l’impatto della dose minima di mantenimento prima della sospensione definitiva.

Descrizione dello studio

I ricercatori del Kuma Hospital di Kobe hanno analizzato retrospettivamente le cartelle cliniche di 4352 pazienti trattati con MMI tra il 2008 e il 2024. I pazienti erano stati mantenuti per almeno tre mesi a una dose massima di 2,5 mg/die e successivamente avevano interrotto la terapia.

Sono stati identificati quattro gruppi in base alla dose finale prima della sospensione:

• 2,5 mg/die (3523 pazienti)

• >1,25 a ≤2,5 mg/die (526 pazienti)

• 1,25 mg/die (227 pazienti)

• <1,25 mg/die (76 pazienti)

L’endpoint primario era la recidiva a un anno, definita come la necessità di riprendere una terapia antitiroidea.

Risultati principali

L’analisi ha mostrato un chiaro gradiente dose-risposta:

• 2,5 mg/die → 13,8% di recidiva
• 1,25–≤2,5 mg/die → 13,1%
• 1,25 mg/die → 7,1%
• <1,25 mg/die → 2,6%

Il rischio relativo di recidiva, rispetto al gruppo 2,5 mg/die, è risultato significativamente ridotto nei pazienti che avevano scalato fino a 1,25 mg/die (RR 0,46; IC95% 0,28-0,75) e ancor più nei soggetti con dose <1,25 mg/die (RR 0,18; IC95% 0,05-0,73).

Questi risultati sono stati confermati anche da analisi di sensibilità e dal propensity score matching, rafforzando la validità dell’associazione.

Meccanismi ipotizzati

Il razionale di una riduzione del rischio attraverso dosi minime più basse non è ancora del tutto chiaro. Alcune ipotesi includono:

• Stabilizzazione immunologica: il tapering prolungato a dosi ultrabasse potrebbe ridurre la riattivazione autoimmune.
• Durata complessiva della terapia: dosi minori si associano a trattamenti più lunghi, con maggiore probabilità di negativizzazione degli anticorpi anti-recettore del TSH (TRAb).
• Effetto di tolleranza progressiva: una discesa graduale e prolungata ridurrebbe lo stress immunologico e ormonale legato alla sospensione brusca.

Implicazioni cliniche

L’elemento di maggiore interesse per la pratica clinica è che la dose minima prima della sospensione rappresenta un fattore modificabile. In un ambito dove predittori di recidiva consolidati – come sesso maschile, età giovane, volume tiroideo aumentato e persistenza di TRAb positivi – non possono essere modificati dal clinico, la possibilità di intervenire sulla strategia di tapering assume un valore strategico.

Inoltre, le formulazioni di MMI a basso dosaggio (2,5 mg e 1,25 mg) rese disponibili in Giappone dal 2021 hanno reso tecnicamente possibile questo approccio. La diffusione di simili formulazioni anche in altri contesti potrebbe favorire una revisione delle linee guida internazionali.

Limiti e prospettive

Gli autori segnalano alcune limitazioni:

• Definizione di recidiva: basata sulla ripresa della terapia, senza monitoraggio biochimico continuo.
• Bias di selezione: pazienti che hanno tollerato dosi basse potrebbero avere un rischio intrinsecamente inferiore.
• Studio monocentrico: la generalizzabilità dei dati a popolazioni non giapponesi è da verificare, specie considerando le differenze genetiche e di apporto iodico.

Nonostante questi limiti, lo studio apre la strada a trial prospettici disegnati per valutare direttamente l’effetto del tapering ultrabasso sulla recidiva a lungo termine.

Conclusioni

Il lavoro del Kuma Hospital introduce un nuovo paradigma nella gestione del morbo di Graves: la dose minima prima della sospensione come variabile terapeutica cruciale.
I dati indicano che ridurre la dose a ≤1,25 mg/die prima della sospensione può dimezzare – e in alcuni casi ridurre di cinque volte – il rischio di recidiva a un anno rispetto al mantenimento a 2,5 mg/die.

Per gli specialisti, questo significa che la strategia di tapering non è più solo una questione di durata, ma anche di precisione nel dosaggio. Un cambiamento che, se confermato da ulteriori studi, potrebbe tradursi in nuove raccomandazioni cliniche e in un miglioramento sostanziale degli esiti per migliaia di pazienti nel mondo.

Lo studio