L’Ipofosfatasia è una rara malattia metabolica caratterizzata dalla bassa attività dell’enzima fosfatasi alcalina tessuto non-specifico (TNSALP). Questa deficienza porta all’accumulo extracellulare dei suoi substrati pirofosfato inorganico (PPi), piridossal-5′-fosfato (PLP) e fosfoetanolammina (PEA) e di conseguenza a una carente mineralizzazione di ossa e denti.
Si tratta di una malattia sotto diagnosticata: è dovuta a un difetto nel gene ALPL che codifica per l’enzima TNSALP, ma spesso l’accumulo di fosfatasi alcalina (ALP) oltre i livelli soglia non viene investigato da un punto di vista clinico, anche perché non sempre è possibile eseguire test genetici.
Lo studio condotto da Tornero et al. e pubblicato sul Orphanet Journal of Rare Diseases propone un algoritmo che includa nei criteri diagnostici, oltre ai livelli di ALP, anche i livelli dei substrati di TNSALP siero piridossal-5′-fosfato-PLP e urinario fosfoetanolamina-PEA.
Lo studio
Lo studio ha coinvolto 77 pazienti con ipofosfatemia persistente, di cui 40 con singole varianti eterozigoti che causano malattie in ALPL (+GT), mentre 37 non presentavano queste varianti (-GT). Inoltre, nel gruppo +GT i livelli di ALP (IU/L) erano significativamente più bassi al basale e substrati (PLP e PEA), costantemente più alti rispetto al gruppo -GT, condizione che si è mantenuta invariata nel corso dello studio.
Per lo sviluppo predittivo del modello sono stati poi utilizzati i livelli mediani durante tutte le visite effettuate. Dallo studio è emerso che la soglia ottimale per l’ALP è di 25 UI/L; per PLP, 180 nmol/L e per PEA, 30 µmol/g di creatinina.
È stato osservato anche che in pazienti con varianti ALPL è presente maggiormente dolore cronico muscoloscheletrico e anormalità dentarie e che questi si associavano di frequente con livelli di ALP minori di 25 IU/L.
Inoltre, pazienti con mutazione ALPL presentavano livelli più bassi di ALP ma livelli più alti dei substrati biochimici presi in esame.
L’inclusione di tali substrati nell’algoritmo aumenta l’accuratezza di predizione della presenza di mutazioni. Di contro, aggiunta di sintomi clinici non migliora la prestazione dell’algoritmo.
Conclusioni
Tra i principali punti di forza da evidenziare di questo studio c’è il suo essere uno studio longitudinale prospettico, cosa che ha permesso di creare un algoritmo biochimico basato su dati più coerenti. Inoltre, esclude, per quanto possibile, cause secondarie di livelli di ALP persistentemente bassi e/o gli effetti dei multivitaminici integratori, che potrebbero alterare le misurazioni biochimiche. Sono state infine utilizzate tecniche di apprendimento automatico complementari ai metodi statistici standard.
Fra i limiti dello studio, invece, troviamo la piccola dimensione del campione, sebbene significativo per una malattia rara, i severi criteri di selezione che hanno escluso dal campione una larga fetta di popolazione e la necessità di una convalida su un numero di pazienti più elevato. È inoltre necessario creare un’adeguata fiducia in un modello tramite una valutazione esterna, prima che possa essere estrapolato ad altre popolazioni.