L’amenorrea ipotalamica funzionale (FHA) rappresenta una delle principali cause di ipoestrogenismo nelle donne in età fertile ed è frequentemente associata a un deterioramento precoce della salute ossea. La riduzione cronica degli estrogeni, spesso accompagnata da deficit energetici e alterazioni ormonali concomitanti, compromette l’acquisizione del picco di massa ossea, peggiora la microarchitettura e aumenta il rischio di fratture anche in giovane età.
Quando la normalizzazione del bilancio energetico, la riduzione dell’attività fisica e il supporto psicologico non determinano il recupero del ciclo mestruale, le linee guida internazionali raccomandano l’introduzione di una terapia farmacologica mirata alla protezione dello scheletro. Tuttavia, fino a oggi, mancava una valutazione comparativa robusta tra le diverse opzioni disponibili.
Disegno e obiettivi dello studio
La revisione sistematica con network meta-analisi recentemente pubblicata sul Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism ha incluso 13 studi randomizzati controllati, per un totale di 897 donne con FHA, valutando l’efficacia delle principali strategie farmacologiche sull’aumento della densità minerale ossea (BMD) a livello lombare, femorale e dell’anca.
L’endpoint primario era la variazione della BMD lombare misurata con DXA, mentre gli endpoint secondari comprendevano collo femorale e anca totale. L’analisi ha integrato confronti diretti e indiretti, consentendo una gerarchizzazione dell’efficacia dei trattamenti.
Terapia ormonale: il ruolo della via di somministrazione
I risultati mostrano in modo consistente che la terapia estrogenica transdermica è superiore al controllo nel migliorare la BMD lombare e del collo femorale. Al contrario, né la terapia ormonale sostitutiva orale né la pillola estroprogestinica combinata (COCP) hanno dimostrato benefici significativi su nessun sito scheletrico analizzato.
Questo dato assume particolare rilevanza clinica, considerando che la COCP viene ancora ampiamente prescritta nella pratica quotidiana per la gestione dell’osteopenia associata a FHA. La spiegazione fisiopatologica risiede probabilmente nell’effetto di primo passaggio epatico degli estrogeni orali, che sopprime la produzione di IGF-1 e aumenta la SHBG, riducendo la frazione estrogenica biologicamente disponibile per il tessuto osseo. La somministrazione transdermica, evitando questo meccanismo, preserva l’asse IGF-1–osso e garantisce un’esposizione estrogenica più fisiologica.
Teriparatide: massima efficacia, ma indicazioni selettive
Tra le terapie non ormonali, il teriparatide emerge come l’intervento più efficace sull’aumento della BMD lombare, risultando superiore sia alla HRT transdermica sia a tutte le altre opzioni considerate. Tuttavia, il beneficio non si estende in modo significativo al collo femorale o all’anca totale.
Nonostante l’elevata efficacia anabolica, l’impiego del teriparatide nelle donne con FHA resta confinato a situazioni selezionate, caratterizzate da densità ossea molto bassa o fratture, considerando i limiti di durata del trattamento e la possibile perdita del guadagno osseo dopo sospensione in assenza di recupero endocrino.
Implicazioni cliniche
Questa meta-analisi fornisce il più ampio livello di evidenza disponibile a supporto dell’uso preferenziale della terapia estrogenica transdermica nelle donne con FHA che non recuperano il ciclo mestruale. I dati rafforzano inoltre le raccomandazioni a evitare la COCP come strategia di protezione ossea e confermano il ruolo del teriparatide come opzione di seconda linea in casi selezionati.
Nel complesso, lo studio contribuisce a colmare un vuoto rilevante nella gestione clinica dell’amenorrea ipotalamica funzionale, offrendo una base più solida per decisioni terapeutiche personalizzate e coerenti con la fisiopatologia della malattia.
Lo studio
Agathoklis Efthymiadis, Konstantinos Tsikopoulos, Edouard G Mills, Andrew Milne, Waljit S Dhillo, Ali Abbara, Alexander N Comninos, Pharmacological Interventions to Improve Bone Density in Functional Hypothalamic Amenorrhea: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2026.
