lunedì, Febbraio 26, 2024
SpecialitàendocrinologiaOsteoporosi monogenica nel paziente giovane adulto

Osteoporosi monogenica nel paziente giovane adulto

L'osteoporosi nel paziente giovane adulto può essere causata da una malattia osteopenizzante dello scheletro, da una condizione genetica - in particolare una forma di osteogenesi imperfetta o una forma più rara di osteoporosi monogenica - oppure, per esclusione, si può parlare di osteoporosi idiopatica giovanile

Caso clinico

Una donna di 45 anni si presenta in ambulatorio osteoporosi con l’esito di una MOC DEXA, richiesta dal curante a causa di fratture costali da fragilità.

La paziente è eumenorroica e presenta in anamnesi un ipotiroidismo autoimmune in terapia sostitutiva e una litiasi renale ipercalciurica/ipocitraturica su base familiare. La MOC documenta i seguenti valori densitometrici: lombare L1-L4 T-score -3,6 Z-score -2,6, FN T-score -1,9 Z-score -1,3, FT T-score -2,3 Z-score -1,8.

Gli esami del metabolismo fosfo-calcico sono tutti nella norma così come gli esami di II livello per escludere cause più rare di osteoporosi secondaria. La morfometria vertebrale documenta iniziale avvallamento della limitante somatica superiore di D9 D10 D11.

Non è presente familiarità per fratture da fragilità e non sono presenti segni extra-scheletrici di osteogenesi imperfetta.

Per escludere una causa genetica di osteoporosi, viene richiesta l’analisi mediante NGS dei geni associati alle collagenopatie: l’analisi genetica documenta una mutazione in eterozigosi del gene WNT1.

Si conclude per osteoporosi monogenica.

Inquadramento clinico-densitometrico del paziente giovane adulto con fragilità scheletrica

L’osteoporosi nel paziente giovane adulto è in genere considerata rara, ma la sua reale prevalenza non è nota e dipende dalle diverse definizioni della letteratura.

Nel 2021 su Calcified Tissue International è stata pubblicata un’interessante Review sull’argomento (1), che fornisce importanti direttive sul percorso diagnostico della fragilità scheletrica nel paziente giovane adulto.

Si può e si deve parlare di osteoporosi nel paziente giovane adulto solo in presenza di una bassa massa ossea (definita come Z-score <-2 o T-score <-2,5 alla colonna o al collo del femore) associata a una anamnesi positiva per una o più fratture da fragilità (delle ossa lunga o di sedi non comuni in questa fascia di età come femore e colonna).
In presenza di una bassa massa ossea ma in assenza di fratture da fragilità, si parla più propriamente di massa ossea inferiore al range atteso per età, condizione che non implica necessariamente un aumento della fragilità ossea ed è generalmente associata a un basso rischio di frattura, almeno nel breve termine.

In presenza di osteoporosi, il primo step è quello di identificare una causa secondaria rappresentata da una malattia osteopenizzante dello scheletro, attraverso un’anamnesi approfondita, un attento esame obiettivo e l’esecuzione di esami biochimici di I e II livello: si parla in questo caso di osteoporosi secondaria.

In assenza di una malattia cronica osteopenizzante, è necessario indagare tramite sequenziamento di nuova generazione (NGS) una condizione genetica, in particolare una forma di osteogenesi imperfetta (OI) o una forma più rara di osteoporosi monogenica.

Solo in assenza di una malattia cronica osteopenizzante e in presenza di un’indagine genetica negativa per OI e per osteoporosi monogenica, si può parlare di osteoporosi idiopatica giovanile, che è sempre quindi una diagnosi di esclusione.

Osteoporosi secondaria

Le malattie che possono impattare negativamente sul rimodellamento osseo nel paziente giovane adulto sono molteplici: la Tabella 1 le riassume in modo schematico.

Tabella 1. Forme secondarie di osteoporosi nel paziente giovane adulto

Malattie endocrine
  • Acromegalia
  • Sd di Cushing
  • DM tipo 1 e 2
  • GHD
  • Iperprolattinemia
  • Ipogonadismo
  • Deficit di aromatasi
  • Pubertà ritardata
  • Iperparatiroidismo
  • Ipertiroidismo
  • Ipopituitarismo
Malattie infiammatorie/reumatiche
  • AR
  • Sarcoidosi
  • LES
Malassorbimento/malnutrizione
  • Anoressia nervosa
  • Deficit di calcio e vitamina D
  • Celiachia
  • Chirurgia addominale
  • Chirurgia bariatrica
  • IBD
Malattie metaboliche
  • Malattia di Gaucher
  • Glicogenosi
  • Ipofosfatasia
  • Ipofosforemia
  • Omocistinuria
  • Mucopolisaccaridosi
  • Malattia di Pompe
Malattie neuro-muscolari
  • Paralisi cerebrale
  • Malattie relate alle cadute
  • Distrofia muscolare e miopatie
Trapianto
  • Trapianto di midollo osseo
  • Trapianto di organo solido
Insufficienza d’organo
  • Fibrosi cistica
  • Insufficienza epatica
  • Insufficienza renale
Malattie ematologiche
  • Emocromatosi
  • Mieloma multiplo
  • Emofilia
  • Leucemia
  • Linfoma
  • MGUS
  • Talassemia maior
  • Mastocitosi
Farmaci
  • Antiepilettici
  • Antidepressivi
  • Analogo del GnRH
  • Inibitori aromatasi
  • TAM
  • Chemioterapia
  • Sedativi
  • HAART
  • Glucocorticoidi
  • Ranitidina, IPP
  • Eparina
  • Medrossiprogesterone acetato
  • Glitazoni
  • LT4 a scopo TSH-soppressivo
Miscellanea
  • Etilismo
  • Ipercalciuria idiopatica
  • Triade delle donne atlete (ridotto introito energetico, amenorrea, bassa BMD)
  • HIV
  • Immobilizzazione
  • Gravidanza/allattamento
  • Obesità
  • BPCO/fibrosi polmonare
  • Scompenso cardiaco

 

Osteogenesi imperfetta

Sebbene rara, è la più comune malattia genetica dell’osso caratterizzata da bassa massa ossea e aumentata incidenza di fratture e spesso associata a manifestazioni cliniche extra-scheletriche (sclere blu, lassità legamentosa, dentinogenesi imperfetta, ipoacusia). È causata da un difetto genetico, quantitativo o qualitativo, del collagene di tipo 1, che in più del 90% dei casi interessa uno dei due geni (COL1A1, COL1A2) che codificano per le due catene alfa del collagene di tipo 1, mentre i rimanenti casi mostrano un background genetico molto eterogeneo e vari pattern di ereditarietà (sono identificate negli anni sempre nuove mutazioni).

Gli unici farmaci che hanno dato un vantaggio in termini di guadagno di massa ossea e riduzione delle fratture sono gli amino-bisfosfonati e l’unico registrato in Italia per il trattamento della OI è il neridronato al dosaggio di 2 mg/Kg ev ogni 3 mesi per un massimo di 3 anni. I dati relativi a denosumab e teriparatide sono limitati e i risultati non ben definiti. Dati preclinici in modelli animali hanno dimostrato un effetto positivo sulla BMD dell’inibizione della sclerostina (2).

Osteoporosi monogenica

Mutazione di LRP5

Il gene LRP5 (LDL Receptor Related Protein 5) codifica per un co-recettore che media l’azione di WNT, è quindi implicato nel processo di osteoblastogenesi; la mutazione inattivante di LRP5 determina una forma di osteoporosi a basso turn-over, coerente con un difetto del WNT-signaling.

I pazienti con mutazione “loss of function” biallelica di LRP5 (sindrome osteoporosi-pseudoglioma, autosomica recessiva) presentano un quadro clinico severo con importante fragilità scheletrica, difetto di accrescimento e deformità già in età infantile, coesiste cecità.

I pazienti con mutazione in eterozigosi di LRP5 (autosomica dominante) presentano in genere normale accrescimento senza deformità ma vanno incontro a bassa massa ossea e fratture da fragilità durante la tarda adolescenza o all’inizio dell’età adulta, in genere non è presente l’interessamento oculare o è presente un quadro di vitreoretinopatia.

La risposta al trattamento con bisfosfonati è in genere buona. Pochi i dati su teriparatide che determina in questi pazienti un’accelerazione del turn-over osseo (1).

Mutazione di WNT1

La mutazione inattivante di WNT1 determina una forma di osteoporosi a basso turn-over, coerente con un difetto dell’osteoblastogenesi.

I pazienti con mutazione “loss of function” biallelica di WNT1 (sindrome OI-like tipo 3, autosomica recessiva) presentano un quadro clinico severo con importante fragilità scheletrica (fratture delle ossa lunghe), difetto di accrescimento e deformità già in età infantile; possono coesistere difetti di sviluppo del SNC, fibrosi midollare e alterazioni cartilaginee (ernie di Schmorl, gonartrosi).

I pazienti con mutazione in eterozigosi di WNT1 (autosomica dominante) presentano in genere normale accrescimento senza deformità ma vanno incontro a bassa massa ossea e fratture da fragilità durante la tarda adolescenza o all’inizio dell’età adulta.

Dal punto di vista dei BTM, i pazienti presentano elevati valori di FGF23 mentre sclerostina e DKK1 non sono alterati rispetto ai controlli.

Il trattamento con teriparatide per due anni ha dimostrato un aumento della neoformazione ossea ma anche una tendenza a un aumento dell’adiposità midollare. Il trattamento per diversi anni con anti-riassorbitivi non ha determinato un’efficace protezione dalle fratture vertebrali. In modelli murini l’anticorpo anti-sclerostina sembra efficace nell’incrementare la massa ossea e ridurre le fratture periferiche (1).

Mutazione di PLS3

Il gene PLS3, localizzato sul cromosoma X, codifica per la plastina 3, proteina coinvolta nella funzione di meccanocettori degli osteociti e nella mineralizzazione della matrice. Le mutazioni note di PLS3 comprendono mutazioni missenso, non senso ma anche delezioni totali/parziali e duplicazioni parziali.

La malattia X-linked colpisce prevalentemente il sesso maschie mentre le femmine eterozigoti non presentano una significativa fragilità ossea o la possono sviluppare nell’età adulta.

I pazienti presentano osteoporosi severa precoce progressiva con aumentata incidenza di fratture vertebrali multiple e fratture periferiche; sono descritte fratture atipiche di femore dopo trattamento con bisfosfonati. I livelli di ALP e CTX sono normali mentre sono aumentati quelli di DKK1. La biopsia ossea dimostra un basso turn-over con aumentata matrice osteoide non mineralizzata (1).

Mutazione di SGMS2

Il gene SGMS2 codifica per la sfingomielina-sintetasi 2, enzima coinvolto nel metabolismo degli sfingolipidi di membrana; la mutazione di SGMS2 determina con meccanismo non noto un’alterazione del metabolismo osseo e della mineralizzazione della matrice. Si tratta di un disordine autosomico dominante, caratterizzato da osteoporosi ad esordio precoce (fratture vertebrali e delle ossa lunghe) associata a lesioni sclerotiche della teca cranica; coesistono sintomi neurologici in particolare paralisi transitoria del nervo faciale. I livelli di ALP sono elevati. La biopsia ossea dimostra un ridotto volume osseo, un ridotto contenuto minerale e una eterogeneità della mineralizzazione della matrice (1).

Osteoporosi idiopatica giovanile

Come detto, è sempre una diagnosi di esclusione. Si ritiene che abbia una genesi multifattoriale con possibile causa genetica sottostante. La biopsia ossea dimostra una ridotta formazione ossea in alcuni pazienti. Le fratture vertebrali sono più frequenti nel sesso maschile.

In futuro molti dei casi di osteoporosi idiopatica saranno riclassificati nelle forme monogeniche.

Bibliografia

  1. Outi Mäkitie, M Carola Zillikens. Early-Onset Osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2022 May;110(5):546-561.
  2. Vittoria Rossi, Brendan Lee, Ronit Marom. Osteogenesis imperfecta: advancements in genetics and treatment. Curr Opin Pediatr. 2019 Dec;31(6):708-715.

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