Secondo lo studio pubblicato su JCEM “Cardiovascular Safety of Abaloparatide in Postmenopausal Women With Osteoporosis: Analysis From the ACTIVE Phase 3 Trial” che ha analizzato il profilo di sicurezza cardiovascolare di abaloparatide nelle donne in postmenopausa con osteoporosi, l’uso del farmaco è associato a una crescita transitoria della frequenza cardiaca (HR) e a un modesto aumento della pressione sanguigna (BP) senza tuttavia che si verifichi un aumento del rischio di eventi cardiovascolari avversi (AE) – inclusi eventi maggiori (MACE) e insufficienza cardiaca (HF).
Abaloparatide è un farmaco osteo-anabolico, un analogo del peptide correlato all’ormone paratiroideo – PTHrP (1-34), che è stato approvato dalla Fda per il trattamento di donne in post-menopausa con osteoporosi ad alto rischio di frattura
ACTIVE e ATCIVExtend
I ricercatori di questo studio hanno esaminato il profilo di sicurezza cardiovascolare di abaloparatide rispetto a placebo e al trattamento con teriparatide. I dati sono stati raccolti in due studi, denominati ACTIVE e ACTIVExtend, condotti su donne in postmenopausa di età compresa tra i 49 e gli 86 anni con osteoporosi (definita dalla densità minerale ossea e dalla presenza di fratture precedenti). Nello studio ACTIVE, le donne sono state sottoposte per 18 mesi in maniera random a somministrazione con abaloparatide 80 µg in iniezione sottocutanea giornaliera, a placebo, o a somministrazione di teriparatide 20 µg sottocute. Dopo un periodo di circa un mese senza trattamento per ottenere un nuovo consenso, i partecipanti idonei trattati con abaloparatide o sottoposti a placebo sono stati arruolati in ACTIVExtend e trattati con alendronato 70 mg open-label una volta alla settimana per 24 mesi.
Aumento della frequenza cardiaca
Il trattamento con abaloparatide e quello con teriparatide sono stati associati a un aumento transitorio del battito cardiaco rispetto al placebo, con una media nella frequenza cardiaca massima leggermente superiore per l’abaloparatide.
Nello studio su volontari sani, l’aumento transitorio in HR si è risolto in un tempo variabile tra le 2,5 e le 4 ore. Rispetto al placebo, durante il primo anno di studio la pressione sanguigna un’ora dopo la prima dose è risultata leggermente più bassa per i gruppi di abaloparatide e teriparatide, con una differenza media massima di 1-3 mmHg. Né il trattamento con abaloparatide né quello con teriparatide sono stati comunque associati a un aumento degli eventi avversi cardiaci gravi. Infatti, con abaloparatide e teriparatide la frequenza di MACE e MACE + HF è stata numericamente più bassa e il tempo di prima incidenza di eventi MACE + HF è risultato significativamente più lungo rispetto al placebo. I risultati dello studio ACTIVExtend hanno indicato che, una volta che il trattamento con abaloparatide è stato interrotto, la frequenza di MACE e il tempo di prima incidenza di sono tornati simile tra i gruppi.
I risultati
Dopo la prima dose, la variazione media (tra parentesi la deviazione standard) dell’HR un’ora dopo il trattamento è risultata di 7,9 (8,5) battiti al minuto (bpm) per l’abaloparatide, 5,3 (7,5) per la teriparatide e 1,2 (7,1) per il placebo. Un modello simile è stato osservato nelle visite successive. Nei volontari sani, l’aumento della frequenza cardiaca si è risolta in quattro ore. Il corrispondente cambiamento nella pressione sistolica e diastolica media in posizione supina e nella pressione diastolica un’ora dopo il trattamento sono state rispettivamente di -2,7/-3,6 mmHg (con abaloparatide), -2,0/-3,6 (teriparatide) e -1,5/-2,3 (placebo). La percentuale di partecipanti con eventi avversi cardiaci gravi è stata simile tra i gruppi (0,9%-1,0%). In un’analisi post hoc, il tempo di prima incidenza di MACE + HF rispetto al placebo è stato più lungo sia con abaloparatide (P=0,02) che con teriparatide (P=0,04).
| Abaloparatide | Teriparatide | Placebo |
| 7,9 (8,5) | 5,3 (7,5) | 1,2 (7,1) |
| 7,3 (8,6) | 5,1 (7,4) | 1,6 (6,7) |
| 7,4 (8,2) | 5,3 (7,3) | 1,5 (6,7) |
| 6,8 (8,1) | 6,0 (7,4) | 1,2 (6,6) |
| 7,2 (8,2) | 5,5 (7,3) | 1,9 (6,6) |
| 7,2 (8,4) | 5,9 (7,4) | 1,8 (6,7) |
Tabella 1. Variazione HR (bpm) un’ora post-trattamento. Media+Dev Std
Nei 24 mesi di sperimentazione ACTIVExtend, quando il trattamento con abaloparatide è stato interrotto, la percentuale di partecipanti con MACE (1,3% abaloparatide/alendronato; 1,2% placebo/alendronato) e quella di partecipanti con MACE + HF (1,6% abaloparatide/alendronato; 1,6% placebo/alendronato) sono state simili tra i gruppi. Anche il tempo di prima incidenza di MACE e MACE + HF sono risultati simili tra i gruppi abaloparatide/alendronato e placebo/alendronato.
Il trattamento con abaloparatide non è stato associato a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari avversi inclusi eventi maggiori e insufficienza cardiaca
Inoltre, il tasso di incidenza MACE normalizzato in base all’età per 100 anni paziente non è risultato significativamente diverso dopo il passaggio da abaloparatide ad alendronato (differenza tra abaloparatide e abaloparatide/alendronato= -0,36; P=0,29) o da placebo ad alendronato (differenza tra placebo/alendronato e placebo=-0,14; P=0,72).
Un meccanismo in comune
Il meccanismo con cui abaloparatide e teriparatide aumentano le frequenza cardiaca sembra simile, e potrebbe essere legato a un effetto sul nodo del seno atriale. Sebbene non si possa escludere una risposta della frequenza cardiaca alla vasodilatazione, non è stata osservata alcuna relazione significativa tra la diminuzione della BP e l’aumento dell’HR.
Anche se nello studio ACTIVE alcuni pazienti sono stati esclusi per malattie cardiovascolari significative, vi era una quota ampia di partecipanti – simile nei gruppi trattati attivamente e in quello sottoposto a placebo – che possedeva una storia di disturbi cardiaci e stava assumendo farmaci cardioattivi durante lo studio. La frequenza cardiaca prima del trattamento, comunque, era simile in tutti i gruppi. Secondo i ricercatori, il tasso inferiore di MACE e il tempo significativamente più lungo per la prima incidenza di MACE + HF con abaloparatide e teriparatide rispetto al placebo giustificano ulteriori indagini.
Lo studio
Felicia Cosman, Linda R Peterson, Dwight A Towler, Bruce Mitlak, Yamei Wang, Steven R Cummings, Cardiovascular Safety of Abaloparatide in Postmenopausal Women With Osteoporosis: Analysis From the ACTIVE Phase 3 Trial, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 105, Issue 11, November 2020, dgaa450, https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa450