Rischio di osteonecrosi mascellare/mandibolare nei pazienti in terapia con clodronato

Negli ultimi dieci anni, l’utilizzo del clodronato per il trattamento dell’osteoporosi è sempre più scarso e questo farmaco non è inserito nella Nota Aifa 79 che regola in Italia la dispensazione dei farmaci anti-osteoporosi a carico del SSN. Tuttavia, nella corrente pratica clinica, è possibile trovare pazienti in trattamento da molti anni con clodronato per osteoporosi. Anche se, a causa del suo limitato utilizzo, il possibile ruolo patogenetico di questo alkyl-bisfosfonato nell’osteonecrosi mascellare/mandibolare (ONJ) è incerto, l’odontostomatologo deve trattare il paziente candidato a chirurgia orale con questa anamnesi farmacologica secondo le stesse linee guida relative agli amino-bisfosfonati.

Bisfosfonati

I bisfosfonati sono farmaci anti-riassorbitivi comunemente usati nel trattamento dell’osteoporosi primaria (post-menopausale e senile) e in diverse forme disecondaria (prima fra tutte, l’osteoporosi indotta da glucocorticoidi) [1]. Dal punto di vista farmacodinamico, questi farmaci si legano ai cristalli di idrossiapatite della matrice ossea e si concentrano all’interfaccia osteoclasti-matrice (sede del riassorbimento osseo), dove vengono internalizzati per endocitosi negli osteoclasti, nei quali svolgono un’azione citotossica portando all’apoptosi cellulare.

Amino-bisfosfonati

Quando si parla di bisfosfonati nel trattamento dell’osteoporosi, ci si riferisce in genere agli amino-bisfosfonati (alendronato, risedronato, ibandronato, zoledronato), che inibiscono l’enzima farnesil-pirofosfato sintetasi necessario per la funzione cellulare degli osteoclasti, determinando l’inibizione della prenilazione delle proteine e la mancata formazione dell’orletto a spazzola, presupposti per la morte cellulare.

Clodronato

Il clodronato è invece un alkyl-bisfosfonato che viene incorporato in ATP-analoghi non idrossilabili, che interferiscono con l’attività mitocondriale degli osteoclasti determinandone la lisi cellulare. Questo farmaco ha una bassissima affinità per i cristalli di idrossiapatite della matrice ossea e una bassa potenza antiriassorbitiva per cui, proprio per queste sue sfavorevoli caratteristiche farmacologiche, a differenza degli amino-bisfosfonati, non è stato inserito nella Nota Aifa 79 che regola in Italia la dispensazione dei farmaci anti-osteoporosi a carico del sistema sanitario nazionale.

Le indicazioni in scheda tecnica del clodronato sono rappresentate dal controllo dell’ipercalcemia, sia essa di origine benigna (in corso di iperparatiroidismo primario) sia essa di origine maligna (in corso di osteolisi tumorale e mieloma multiplo) e dalla prevenzione/trattamento dell’osteoporosi post-menopausale.

Nella realtà clinica attuale per quanto riguarda il trattamento dell’ipercalcemia, il clodronato è stato soppiantato dallo zoledronato e dal denosumab, mentre nel campo dell’osteoporosi non ha più praticamente uno spazio terapeutico in virtù dei nuovi potenti farmaci anti-riassorbitivi con solide evidenze in termini di riduzione del rischio fratturativo.

Per la sua azione antinfiammatoria e analgesica, viene invece frequentemente utilizzato dai medici ortopedici “off-label” e per brevi cicli mensili nelle seguenti condizioni cliniche: riduzione del riassorbimento peri-protesico in impianti femorali non cementati nelle fasi precoci, trattamento antalgico delle fratture vertebrali da osteoporosi di recente insorgenza, terapia della peri-artropatia dell’anca dolorosa non responsiva ai comuni anti-dolorifici, trattamento dell’osteo-artrite del ginocchio e trattamento dell’osteo-artrite erosiva delle mani e trattamento dell’algodistrofia. [2-7]

Associazione tra clodronato e ONJ

Mentre è ben nota l’associazione fra amino-bisfosfonati e osteonecrosi mascellare/mandibolare (ONJ) con una prevalenza stimata di 1:10,000 pazienti trattati per osteoporosi [8], il possibile ruolo patogenetico del clodronato in questa patologia rimane ad oggi più incerto e meno definito sul piano epidemiologico.

In considerazione del sempre più scarso utilizzo del farmaco negli ultimi dieci anni, l’ultima revisione della letteratura inerente l’argomento risale al 2010 [9]. Partendo da una ricerca della letteratura estesa a un intervallo temporale compreso fra il 1966 e il 2010, gli autori descrivono un totale di 27 casi di ONJ indotta da clodronato, nella maggior parte dei casi in corso di clodronato somministrato ad alte dosi per via endovenosa per mieloma multiplo o metastasi ossee da neoplasia mammaria; solo in dieci casi il clodronato era utilizzato in monoterapia, in tutti gli altri era associato a terapia con uno o più amino-bisfosfonati (pamidronato, zoledronato, alendronato, risedronato) e spesso erano presenti importanti cofattori di rischio (chemioterapia, radioterapia, terapia steroidea, diabete mellito).

La presentazione clinica della ONJ indotta da clodronato era simile alla forma più frequente correlata agli amino-bisfosfonati, la durata dell’esposizione al farmaco antecedente l’insorgenza dell’osteonecrosi era maggiore per il clodronato rispetto agli amino-bisfosfonati (verosimilmente legata alla bassa affinità della molecola per la matrice ossea) e il fattore scatenante era spesso rappresentato da una procedura di estrazione dentale o chirurgia orale con esposizione dell’osso alveolare.

Nella corrente pratica clinica, a oggi non è infrequente il riscontro di pazienti in trattamento da molti anni con clodronato per osteoporosi da parte dei medici di medicina generale; in questi casi il clodronato viene utilizzato al dosaggio di 100 mg intramuscolo alla settimana o 200 mg intramuscolo ogni 2 settimane (non in nota 79).

L’odontostomatologo può quindi trovarsi di fronte un paziente candidato a chirurgia orale con questa anamnesi farmacologica. A tal riguardo, se dalla suddetta casistica della letteratura 1966-2010 estrapoliamo i soli casi in cui il clodronato è stato utilizzato in monoterapia per osteoporosi o post-chirurgia ortopedica al dosaggio di 100 mg intramuscolo alla settimana [10-11], contiamo solamente un totale di 5 casi con una durata media di pregressa esposizione al farmaco di 17 mesi.

Gli autori concludono che la correlazione fra clodronato e ONJ rimane incerta ma che comunque il dentista deve applicare per il clodronato le stesse linee guida [12] relative agli amino-bisfosfonati.

Nella pratica clinica, in considerazione della bassissima affinità del farmaco per la matrice ossea, il potenziale rischio si annulla dopo poche settimane dalla sospensione della terapia e in ogni caso si raccomanda una rivalutazione del paziente da parte del “bone specialist” proprio per valutare la reale indicazione che come abbiamo detto spesso è incongrua.

Bibliografia

1. Das S, Crockett JC. Osteoporosis – a current view of pharmacological prevention and treatment. Drug Des Devel Ther. 2013;31(7):435-48.
2. Trevisan C, Ortolani S, Romano P et al. Decreased periprosthetic bone loss in patients treated with clodronate: a 1-year randomized controlled study. Calcif Tissue Int. 2010 Jun;86(6):436-46.
3. Rovetta G, Monteforte P, Balestra V. Intravenous clodronate for acute pain induced by osteoporotic vertebral fracture. Drugs Exp Clin Res. 2000;26(1):25-30.
4. Monteforte P, Molfetta L, Grillo G, Brignone A, Rovetta G. Disodium clodronate in painful nonresponsive periarthropathy of the hip. Int J Tissue React. 2000;22(4):111-5.
5. Rossini M, Viapiana O, Ramonda R, Bianchi G, Olivieri I, Lapadula G, Adami S. Intraarticular clodronate forthe treatment of knee osteoarthritis: dose ranging studyvs hyaluronic acid. Rheumatology (Oxford). 2009 Jul;48(7):773-8.
6. Saviola G, Abdi-Ali L, Campostrini L, Sacco S et al. Clodronate and hydroxychloroquine in erosive osteoarthritis: a 24-month open randomized pilot study. Mod Rheumatol. 2012 Apr;22(2):256-63.
7. Varenna M, Zucchi F, Ghiringhelli D, Binelli L, Bevilacqua M, Bettica P, Sinigaglia L. Intravenous clodronate in the treatment of reflex sympathetic dystrophy syndrome. A randomized, double blind, placebo controlled study. J Rheumatol. 2000 Jun;27(6):1477-83.
8. Dodson TB. Intravenous bisphosphonate therapy and bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2009;67(5 Suppl):44-52.
9. Crépin S, Laroche ML, Sarry B, Merle L. Osteonecrosis of the jaw induced by clodronate, an alkylbiphosphonate: case report and literature review. Eur J Clin Pharmacol. 2010 Jun;66(6):547-54.
10. Favia G, Pilolli GP, Maiorano E. Osteonecrosis of the jaw correlated to bisphosphonate therapy in nononcologic patients: clinicopathological features of 24 patients. J Rheumatol. 2009 Dec;36(12):2780-7.
11. Favia G, Pilolli GP, Maiorano E. Histologic and histomorphometric features of bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaws: an analysis of 31 cases with confocal laser scanning microscopy. Bone. 2009 Sep;45(3):406-13.
12. Di Fede O, Panzarella V, Mauceri R et al. The Dental Management of Patients at Risk of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: New Paradigm of Primary Prevention. Biomed Res Int. 2018 Sep 16; 2018:2684924.