giovedì, Giugno 13, 2024
FarmaciZoledronato per la prevenzione della perdita di massa ossea nella discontinuazione del...

Zoledronato per la prevenzione della perdita di massa ossea nella discontinuazione del denosumab

Uno studio prospettico ha concluso che, in caso di discontinuazione di denosumab, una singola infusione di zoledronato non è sufficiente per mantenere la soppressione del CTX nè per prevenire completamente la perdita di massa ossea

Al fine di contrastare il noto effetto rebound sulla BMD e sulle fratture vertebrali determinato dalla discontinuazione di denosumab (Dmab), case series [1, 2, 3] e studi osservazionali [4] hanno investigato l’effetto di una singola infusione di zoledronato (ZOL) 5 mg ev a 6 mesi dall’ultima puntura di Dmab, evidenziando un effetto solo parzialmente protettivo di zoledronato sul mantenimento del guadagno di massa ossea ottenuto in corso di terapia con Dmab [1].

Lo studio ZOLARMAB

Di recente pubblicazione è uno studio prospettico: lo studio ZOLARMAB del 2020 [5]. Si tratta di uno studio di efficacia randomizzato open-label, con un follow-up di 12 mesi. Sono stati arruolati 60 pazienti (87% donne in post-M da almeno 2 anni e 13% maschi di età superiore a 50 anni), di età media di 68 anni, nel 70% dei casi precedentemente trattati con alendronato per meno di 3 anni (solo 9 pazienti erano stati trattati con risedronato o ibandronato), con T-score nel range osteopenico, sottoposti a terapia con Dmab per una durata media di 4,5 anni (2-7 anni), randomizzati a 3 gruppi:

  • pazienti sottoposti a infusione di zoledronato 5 mg ev a 6 mesi dall’ultima puntura di Dmab (gruppo 6 mesi: 20 pazienti),
  • pazienti sottoposti a infusione di zoledronato 5 mg ev a 9 mesi dall’ultima puntura di Dmab (gruppo 9 mesi: 20 pazienti),
  • pazienti sottoposti a infusione di zoledronato 5 mg ev a 12 mesi dall’ultima puntura di Dmab (gruppo 12 mesi: 20 pazienti).

Trattamenti

I pazienti del gruppo 9 mesi e del gruppo 12 mesi eseguivano un dosaggio del CTX sierico ogni mese e veniva eseguita una DEXA lombare e femorale al nono mese nel gruppo 9 mesi e al nono e dodicesimo mese nel gruppo 12 mesi per cui nel gruppo 9 mesi si procedeva a una infusione di ZOL 5 mg ev prima della scadenza dei 9 mesi in caso di CTX superiore a 1,26 ng/ml oppure di comparsa di frattura vertebrale o femorale da fragilità (ciò si è verificato in 2 dei 20 pazienti) e nel gruppo 12 mesi si procedeva a una infusione di zoledronato 5 mg ev prima della scadenza dei 12 mesi in caso di CTX superiore a 1,26 ng/ml oppure comparsa di frattura vertebrale o femorale da fragilità oppure di perdita di massa ossea lombare o femorale totale superiore al 5% (ciò si è verificato in 10 dei 20 pazienti).

Follow-up

Dopo la I infusione di zoledronato 5 mg ev, una II infusione veniva eseguita nel corso di follow-up di 12 mesi in caso di CTX superiore a 1,26 ng/ml (dosaggio sierico mensile) oppure di perdita di massa ossea lombare o femorale totale superiore al 5% (DEXA eseguita a 6 e 12 mesi dopo la I infusione di zoledronato): ciò si è verificato in 19 pazienti (10 del gruppo 6 mesi, 4 del gruppo 9 mesi e 5 del gruppo 12 mesi). Il periodo di follow-up è stato di 12 mesi dopo la I infusione di ZOL. Tutti i pazienti assumevano colecalciferolo 38 ug/die e calcio carbonato 1000 mg/die

I criteri di esclusione prevedevano una nota frattura da fragilità negli ultimi 12 mesi, un T-score < -2,5 lombare o femorale totale, una terapia steroidea in corso, una anamnesi positiva per malattie metaboliche dell’osso, una terapia ormonale sostitutiva in corso, una anamnesi positiva per cancro, un eGFR < 35 ml/min, una condizione di ipocalcemia, una precedente terapia con alendronato superiore a 3 anni (sono stati inclusi pazienti trattati con altri bisfosfonati per più di 3 anni).

End-point

Gli end-point dello studio sono stati:

  • le modificazioni della BMD lombare a 6 mesi dopo la I somministrazione di zoledronato
  • la percentuale di pazienti che fallivano nel mantenimento della BMD (perdita di BMD superiore al 3% a livello lombare e superiore al 5% a livello del collo o totale femorale)
  • le modificazioni dei BMT (CTX e P1NP), della BMD lombare e femorale e del TBS a 6 e 12 mesi dopo la I somministrazione di zoledronato
  • le fratture morfometriche a 12 mesi dopo la prima infusione di zoledronato.
  • Risultati

I risultati dello studio sono stati i seguenti:

  • dopo la I somministrazione di zoledronato, si è verificato un calo significativo della BMD lombare a 6 mesi pari al 2,1%, 4,3% e 3% e a 12 mesi pari al 4,8%, 4,1% e 4,7% rispettivamente nel gruppo 6 mesi, gruppo 9 mesi e gruppo 12 mesi, in assenza di una differenza significativa fra i 3 gruppi;
  • dopo la I somministrazione di zoledronato, si è verificato un calo significativo della BMD femorale totale a 6 mesi pari all’1,3%, 2,7% e 2,3% e a 12 mesi pari al 2,6%, 3,2% e 3,6% rispettivamente nel gruppo 6 mesi, gruppo 9 mesi e gruppo 12 mesi, in assenza di una differenza significativa fra i 3 gruppi;
  • dopo la I somministrazione di zoledronato, si è verificato un calo della BMD collo femorale a 6 mesi pari all’1,3% (non significativo), 4,2% e 2,7% (significativi) rispettivamente nel gruppo 6 mesi, gruppo 9 mesi e gruppo 12 mesi con significativa differenza fra i 3 gruppi e a 12 mesi un calo significativo della BMD collo femore pari al 3%, 3,5% e 4,6% rispettivamente nel gruppo 6 mesi, gruppo 9 mesi e gruppo 12 mesi, in assenza di una differenza significativa fra i 3 gruppi;
  • dopo la I somministrazione di zoledronato, si è verificata una riduzione significativa del TBS nel gruppo 9 mesi a 12 mesi di follow-up, in assenza di altre differenze significative in corso di follow-up entro e fra i 3 gruppi;
  • non c’è stata nessuna differenza significativa nella variazione percentuale di BMD in corso del follow-up fra i pazienti pretrattati con bisfosfonati prima della terapia con Dmab rispetto ai pazienti non pretrattati;
  • per quanto riguardava la percentuale di pazienti che fallivano nel mantenimento della BMD a 12 mesi dopo la I somministrazione di ZOL, una perdita di BMD superiore al LSC era così ripartita: per la BMD lombare nel 65%, 65% e 63% rispettivamente nel gruppo 6, 9 e 12 mesi, per la BMD al femore totale nel 15%, 35% e 37% rispettivamente nel gruppo 6, 9 e 12 mesi, per la BMD al collo del femore nel 20%, 30% e 37% rispettivamente nel gruppo 6, 9 e 12 mesi;
  • si è verificato un significativo incremento di CTX e P1NP a 6 e 12 mesi dopo la I infusione di ZOL, per il CTX con una differenza significativa fra i 3 gruppi a 6 e 12 mesi, per il P1NP senza una differenza significativa fra i 3 gruppi a 6 e 12 mesi;
  • non c’è stata nessuna differenza nella variazione percentuale dei BMT a 12 mesi dopo la I somministrazione di ZOL fra i pazienti prettattati con bisfosfonati prima della terapia con Dmab e i pazienti non pretrattati;
  • la durata del trattamento con Dmab correlava con la variazione della BMD del collo femorale a 6 mesi dopo la I infusione di ZOL e con la variazione della BMD lombare a 12 mesi dopo la I infusione di zoledronato;
  • vi era una maggiore perdita di massa ossea nei pazienti con maggiore durata del trattamento con Dmab (5-6 anni);
  • il CTX basale e l’età correlavano con la variazione percentuale della BMD del femore totale a 6 e 12 mesi dopo la I somministrazione di zoledronato;
  • vi era una maggiore perdita di massa ossea a livello della BMD del femore totale a 6 mesi dopo la I infusione di zoledronato nei pazienti con un valore maggiore di CTX basale (0,150-0,350 ng/ml);
  • non si sono verificati casi di ONJ o fratture atipiche di femore in corso di follow-up;
  • 4 pazienti hanno avuto fratture in corso di FU: una frattura di omero da trauma efficiente nel gruppo 6 mesi, una frattura di costa da fragilità nel gruppo 12 mesi, una frattura di L1 clinica da fragilità nel gruppo 9 mesi e infine una frattura di L1 clinica da fragilità nel gruppo 9 mesi.

Conclusioni

Gli autori concludono che una singola infusione di ZOL non è sufficiente per mantenere la soppressione del CTX e non è sufficiente per prevenire completamente la perdita di massa ossea nei 3 gruppi e che la somministrazione di ZOL a 6 mesi dall’ultima puntura di Dmab è la migliore strategia clinica ma nel gruppo 6 mesi il 50% dei pazienti ha necessitato di una seconda infusione di zoledronato dopo 3 o 6 mesi.

Bibliografia

1.Reid IR, Horne AM, Mihov B, Gamble GD. Bone loss after denosumab: only partial protection with zoledronate. Calcif Tissue Int. 2017;101(4):371–4.
2. Lehmann T, Aeberli D. Possible protective effect of switching from denosumab to zoledronic acid on vertebral fractures. Osteoporos. Int. 2017;28(10):3067–8.
3.Horne AM, Mihov B, Reid IR. Bone loss after romosozumab/denosumab: effects of bisphosphonates. Calcif. Tissue Int. 2018;103(1):55–61.
4.Everts-Graber J, Reichenbach S, Ziswiler HR, Studer U, Lehmann T. A single infusion of zoledronate in postmenopausal women following denosumab discontinuation results in partial conservation of bone mass gains. J. Bone Miner. Res. 2020. http://doi.org/10.1002/jbmr.396
5.Anne Sophie Sølling, Torben Harsløf , Bente Langdahl. Treatment with Zoledronate Subsequent to Denosumab in Osteoporosis: a Randomized Trial. J Bone Miner Res. 2020 May 27. doi: 10.1002/jbmr.4098. Online ahead of print.

RECENT POSTS

Recent blog posts

Related articles