Studi recenti hanno avanzato la possibilità che i prodotti ortobiologici potrebbero ripristinare l’omeostasi articolare, prevenendo la degenerazione dell’artrosi. Laura Mangiavini, Ortopedico presso l’Équipe Universitaria di Ortopedia Rigenerativa e Ricostruttiva all’IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi e collaboratrice dell’Istituto Clinico San Siro, in occasione del convegno di BoneHealth del gennaio 2022 “Edema osseo del ginocchio: strategie terapeutiche” ha riepilogato la letteratura scientifica che indaga l’applicazione dei prodotti ortobiologici nell’edema osseo.
I prodotti ortobiologici
I prodotti ortobiologici sono trattamenti recenti, poco standardizzabili e con risultati variabili, ma che potrebbero essere promettenti. In particolare, nell’edema osseo possono essere usati in persone con artrosi moderate; in futuro potrebbe essere possibile sfruttare queste terapie in pazienti in stadi iniziali per bloccare la degenerazione. I prodotti ortobiologici si suddividono in derivati piastrinici e terapie cellulari (o prodotti contenenti cellule).
Derivati piastrinici
I derivati piastrinici (come platelet rich plasma, PRP, autologous conditioned plasma, ACP, plasma rich in growth factors, PRGF, e altri) contengono un alto numero di piastrine (fino a 7 volte la normale concentrazione) e di fattori di crescita. Ne esiste un’enorme varietà, dipendente da durata, velocità e tipo di centrifugazione, da volume iniziale e finale del sangue e altri fattori. Ognuno di essi può avere diverse funzioni:
- Rigenerativa, perché inducono la chemotassi e la proliferazione di cellule staminali, con stimolazione di matrice extracellulare e sostituzione dei tessuti danneggiati;
- Antinfiammatoria, tramite la stimolazione di citochine antinfiammatorie e il blocco della secrezione di citochine infiammatorie;
- Angiogenica, poiché favoriscono la neovascolarizzazione nei tessuti fibrotici o danneggiati;
- Analgesica, laddove inducono una risposta endocannabinoide cellulo-mediata;
- Antibatterica, riducendo la crescita dei batteri.
Prodotti cellulari
I prodotti contenenti cellule (BMAC, SVF, sospensione amniotica allogenica, grasso micro-frammentato…) contengono cellule staminali mesenchimali, capaci di aderire alla plastica, proliferare esprimendo determinati marker e di dare diversi tipi cellulari; oggi, però, il concetto si è esteso alle mesenchimal signalling cell, cellule chiamate periciti che si legano ai vasi e, una volta attivate, liberano fattori con effetti immunomodulatori e antimicrobici, ripristinando l’omeostasi del microambiente. Quindi, non occorre che la cellula multipotente si differenzi. A oggi, i prodotti cellulari utilizzati derivano da midollo osseo (BMSC) e tessuto adiposo (ASC). Fonti che potranno essere sfruttate e sembrano essere molto promettenti sono cellule da tessuti fetali quali fluido amniotico (AF-MSC) e il cordone ombelicale (WJ-MSC). Altre sedi, come il liquido sinoviale, sono ancora in fase di studio.
I derivati da midollo osseo contengono MSC, cellule staminali emopoietiche (HSC), piastrine e leucociti. Si può sfruttare l’aspirato midollare puro (BMA, da bone marrow aspirate) oppure il suo centrifugato (BMAC, ovvero BMA concentrate, 2-5x o 4-10x) per concentrare i fattori che contiene. Questo facilita l’azione delle MSC perché le piastrine le supportano, in quanto ne promuovono la chemotassi nel sito di lesione e forniscono siti di adesione. Le HSC supportano la vascolarizzazione dando cellule emopoietiche e mantenendo un contatto cellulare con le MSC. Quindi, nelle ossa favoriscono l’osteogenesi.
Relativamente, invece, ai prodotti cellulari derivati da tessuto adiposo adulto (in genere addominale), nella pratica clinica non si usano le MSC purificate, ma quelle all’interno di un microambiente costituito da preadipociti, adipociti, cellule staminali emopoietiche, matrice extracellulare e strutture microvascolari. Si sfruttano il tessuto adiposo microframmentato, ovvero frammentato meccanicamente dopo il prelievo e iniettato mantenendo questo microambiente, o la SVF (stromal vascular fraction), in cui il tessuto adiposo è trattato enzimaticamente o meccanicamente e poi centrifugato. In vitro, la SVF ha le stesse funzioni di omeostasi del tessuto adiposo microframmentato.
Attualmente, si preferisce il prelievo di tessuto adiposo a quella di midollo osseo perché:
- la procedura è poco invasiva rispetto al prelievo da midollo osseo, anche se la tecnica deve essere appropriata, eseguita da specialisti (poco invasiva per ridurre la componente ematica, bilaterale per una migliore qualità);
- il tessuto adiposo contiene 50-500 volte più MSC del midollo osseo;
- la capacità immunomodulatoria dei prodotti cellulari derivati da tessuto adiposo hanno capacità immunomodulatoria superiore;
- la qualità del tessuto adiposo presenta variabilità (ad esempio il tessuto adiposo delle persone obese è infiammato, inficiando sulle sue capacità rigenerative), ma non dall’età.
Prodotti ortobiologici ed edema osseo
Le infiltrazioni intra-ossee a livello delle bone marrow lesion risultano avere un’azione antinfiammatoria, stimolare il rimodellamento osseo e ripristinare l’omeostasi ossea, ma non sono trattamenti definitivi poiché la patologia di base è degenerativa. Anche se riduce i sintomi, migliorando la qualità della vita della persona, non consente di risolvere il problema. Peraltro, sono ancora pochi gli studi che ne hanno valutato l’efficacia.
Le opzioni terapeutiche per le iniezioni intraossee sono derivati piastrinici e derivati cellulari, ma da una metanalisi pubblicata su Cartilage nel 2021 risulta che i trial clinici che hanno indagato questa terapia sono soltanto 5 (3 sulle iniezioni intraossee di PRP, con varietà di tipi e quantità di derivati piastrinici; 2 su quelle di BMAC e 0 su quelle da derivati cellulari da tessuto adiposo). Sembra, inoltre, che il miglioramento degli outcome clinici sarebbero emersi indipendentemente dal tipo di iniezione intraossea.
Derivati piastrinici ed edema osseo
Si tratta delle terapie più indagate, anche se data la loro varietà occorreranno molti studi per individuare delle linee guida. Su e colleghi hanno indagato le iniezioni intraossee di PRP in 86 pazienti affetti da gonartrosi di II e III grado, divisi in 3 gruppi:
- il gruppo A, sottoposto a iniezione intrarticolare e intraossea di 2 ml intrarticolari, 2 ml nel condilo femorale mediale e 2 ml nel piatto tibiale con 2 iniezioni a distanza di 2 settimane;
- il gruppo B, sottoposto solo a intrarticolare di PRP (6 ml intrarticolare per 2 iniezioni a distanza di 2 settimane);
- il gruppo C, sottoposto a iniezioni di acido ialuronico (2 ml intrarticolari con 5 iniezioni a cadenza settimanale).
A distanza di 18 mesi, i pazienti presentavano significativo miglioramento dei parametri clinici, ma non venivano valutati altri parametri. Invece, lo studio di Lychagin e colleghi del 2021, effettuato su 17 pazienti con gonartrosi sottoposti a iniezioni intraossee di 5 mL di PRP a livello della bone marrow lesion, ha considerato sia gli outcome clinici (VAS, WOMAC, KOOS), sia quelli sierologici (COMP), sia quelli radiologici (MRI a 12 mesi). Tutte le indagini hanno rivelato un miglioramento; il COMP risultava più alto, e gli autori consideravano che il suo aumento potrebbe essere un segno positivo di turnover cartilagineo.
Il più recente studio che indaga derivati piastrinici ed edema osseo, di Barman e colleghi, ha confrontato iniezione intrarticolare (8 mL PRP) e intrarticolare più intraossea (8 mL intrarticolare e 10 mL intraosseo) su 40 pazienti. Gli outcome clinici sono migliorati significativamente, ma senza differenze fra i campioni.
Prodotti cellulari ed edema osseo
Per quanto riguarda i prodotti contenenti cellule, lo studio di Centeno e colleghi ha confrontato un gruppo di 40 pazienti con iniezione intrarticolare e intraossea con uno di 47 pazienti sottoposti solo a infiltrazione intrarticolare, con un protocollo che prevedeva:
- infiltrazione intrarticolare 2-5 giorni prima della procedura;
- iniezione intrarticolare di 4-5 mL di BMC (75%), PL (12,5%) e PRP (12,5%) nel gruppo di studio;
- iniezione intraossea di 2-3 mL di questo mix a entrambi i gruppi;
- a distanza di 4 giorni dalla procedura, iniezione intrarticolare (4 mL di PRP concentrato 25%, PL concentrato 25%, doxiciclina 25%, 25% dexametasone).
I ricercatori hanno individuato un miglioramento significativo degli outcome clinici in entrambi i gruppi, anche se è difficile riprodurre e commentare un protocollo così articolato.
I prodotti cellulari da tessuto adiposo sono potenzialmente i più efficaci, anche se difficili da applicare in pazienti sportivi. Su questo tipo di prodotti ortobiologici nell’edema osseo, la Professoressa Mangiavini inizierà uno studio randomizzato controllato con l’obiettivo di valutare l’efficacia dei trattamenti rigenerativi e se esistono fattori predittivi nella risposta. Considerando diversi outcome e marker, confronterà gruppi sottoposti a:
- infiltrazione intraossea e intrarticolare di BMAC;
- infiltrazione intraossea e intrarticolare di SVF derivato da tessuto adiposo;
- due gruppi di controllo con iniezioni intrarticolari di BMAC o di SVF.
Sappiamo che l’edema osseo è spesso presente nella gonoartrosi e si correla alla gravità e alla progressione. Le iniezioni intraossee sono promettenti, ma ci sono ancora pochissime evidenze scientifiche e manca una standardizzazione nella procedura. Per esempio, andrebbe valutato qual è l’effetto dell’iniezione intraossea di per sé, perché già andando a bucare l’osso a livello della lesione probabilmente stimoliamo un processo di rimodellamento osseo. Inoltre, manca negli studi più recenti la valutazione di outcome radiologici e anche di marker specifici, per esempio artrosici, di prodotti di degradazione del collagene o della matrice cartilaginea in generale.
Fonte: convegno BoneHealth 22 gennaio 2022