L’omeostasi dello scheletro si caratterizza per il delicato equilibrio fra i processi fisiologici di riassorbimento e neoapposizione di matrice. Tale meccanismo di turnover, sottoposto a diversi controlli (metabolici, biochimici e ormonali) rende, complessivamente, l’osso un tessuto dinamico, in continuo rinnovamento e, pertanto, solido. Diverse patologie conducono a fragilità proprio agendo sui fattori della regolazione.
Le due fasi del turnover osseo sono mediate da due specie cellulari completamente diverse fra loro ma, a loro volta, in grado di interloquire tra loro dal punto di vista regolatorio. Gli osteoblasti sono cellule a origine mesenchimale, responsabili della deposizione della matrice mineralizzata, alla fine della loro azione biosintetica, vanno incontro a quiescenza, rimanendo inclusi nel tessuto (diventandone anche la specie più numerosa) come osteociti. Gli osteoclasti sono invece grosse cellule della linea monocito-macrofagica e hanno la funzione di riassorbire la stessa matrice.
Gli studi sui topi knockout hanno permesso di individuare nel gene RUNX2 (e nel fattore di trascrizione che questo codifica) il trigger fondamentale del differenziamento osteoblastico da parte dei progenitori mesenchimali multipotenti. SP7 e DLX5 sono altri geni (e proteine) driver del differenziamento osteoblastico. A questi si aggiungono numerosi cofattori, quali ad esempio il Mediator complex, in grado di modulare l’output trascrizionale in risposta a stimoli ambientali: di recente, altri studi su topi knockout hanno stabilito il ruolo particolare della subunità MED23 (appartenente allo stesso complesso multiproteico) come regolatore della trascrizione di RUNX2 e, conseguentemente, dell’osteogenesi.
Il processo di differenziamento degli osteoclasti risulta forse ancora più interessante.
Come frequentemente accade nella linea mieloide, cellule ematopoietiche appartenenti a fasi differenziative diverse – cellule staminali emopoietiche CD34+, monociti CD265 (/RANK) + e CD14+ – sono in grado di intraprendere uno stesso percorso differenziativo, in questo caso l’osteoclastogenesi.
Non è peraltro chiaro se i precursori circolanti siano in grado di differenziarsi in osteoclasti o se richiedano un ulteriore passaggio all’interno del midollo osseo emopoietico. È verosimile che le cellule staminali emopoietiche siano generate in prossimità di nicchie perivascolari, per poi migrare sulla superficie ossea, dove la maturazione giunge a compimento. Secondo tale modello, i precursori vengono richiamati a livello osseo da proteine di matrice ossea, prodotti di degradazione, ioni calcio, mediatori lipidici o chemochine quali CXCL12, la quale viene espressa dalla linea osteoblastica.
Sono infatti proprio gli osteoblasti i principali regolatori fisiologici del differenziamento osteoclastico.
Gli stessi osteoblasti esprimono la proteina di membrana RANKL, ligando del recettore monocitario RANK, appartenente alla famiglia della famiglia dei TNF. Tale processo attiva a sua volta una serie di pathway (MAPK, mTor, PI3K, NF-κB, MiTF), i quali essenzialmente contribuiscono all’espressione del fattore di trascrizione osteoclastico fondamentale, NFATc1. La presenza di RANKL è indispensabile al differenziamento in senso osteoclastico, ma anche ai fini della sopravvivenza degli stessi e della promozione della loro attività litica.
In ultima analisi, gli osteoblasti producono anche l’osteoprotegerina (OPG), altro recettore TNF in grado di legare il RANK-ligando, sottraendolo a RANK e, quindi, impedendo l’attivazione degli osteoclasti.
Riferimenti bibliografici a proposito dell’attività di osteoblasti e osteoclasti
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27033977
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27134141
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4920143/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20714810