L’avvento della HAART (highly active antiretroviral therapy) ha trasformato l’infezione da HIV (Human Immunodeficiency Virus) in una malattia cronica con una aspettativa di vita sovrapponibile a quella della popolazione generale: i pazienti HIV-positivi vivono più a lungo e nel corso della vita possono presentare co-morbilità età-relate come diabete mellito, neoplasie maligne, malattie cardio-vascolari, fragilità ossea (più del 50% dei pazienti HIV-positivi sono osteopenici/osteoporotici con aumentata incidenza del rischio di frattura) (1,2).
L’osteoporosi è definita come una malattia sistemica dello scheletro caratterizzata da una riduzione della massa ossea e da un deterioramento della microarchitettura del tessuto osseo con conseguente aumento del rischio di fratture da fragilità. La perdita di massa ossea può derivare da un aumento dell’attività degli osteoclasti (le cellule, di derivazione monocito-macrofagica, fisiologicamente deputate al riassorbimento osseo) come avviene ad esempio nella osteoporosi post-menopausale e nella osteoporosi in ambito di artrite reumatoide oppure da una riduzione dell’attività degli osteoblasti (le cellule, di derivazione mesenchimale, fisiologicamente deputate alla deposizione della matrice osteoide che viene successivamente mineralizzata tramite la deposizione di carbonato e fosfato di calcio) come avviene ad esempio nella osteoporosi senile e nella osteoporosi da glucocorticoidi (3,4).
In relazione alla chirurgia orale e implantare con esposizione del tessuto osseo, l’ infezione da HIV rappresenta ad oggi una controindicazione relativa ma non assoluta (5).
Nei pazienti HIV-positivi, ai fini della osteo-integrazione implantare, bisogna considerare fondamentalmente due fattori di rischio:
-la immunodepressione correlata alla riduzione numerica dei linfociti T CD4+
-la patologia osteo-metabolica correlata alla infezione da HIV e alla HAART.
Per quanto riguarda l’aspetto della immunodepressione, la controindicazione alla terapia implantare riguarda i pazienti con numero assoluto di linfociti T CD4+ inferiore a 400-500/mm3; in questi pazienti è molto importante valutare le co-morbilità e il tipo di terapia anti-retrovirale e considerare in casi selezionati la possibilità della chirurgia orale in corso di adeguata copertura antibiotica (6).
La patologia osteo-metabolica nei pazienti HIV-positivi è mediata fondamentalmente dai seguenti meccanismi: un’azione diretta del virus HIV e/o della HAART a livello dell’osso e la presenza di fattori concomitanti e co-morbilità associate (7,8) (Tabella 1).
Tabella 1. Fisiopatologia del danno osseo da HIV
| Fattore causale | Fisiopatologia |
| Azione diretta del virus HIV a livello osseo | Dis-regolazione immunitaria e infiammazione cronica che si esplica sia sugli osteoclasti nel senso di una loro attivazione con conseguente aumento del riassorbimento osseo sia sugli osteoblasti nel senso di una loro inibizione con conseguente riduzione della apposizione di nuova matrice osteoide |
| Azione diretta della HAART a livello osseo
-NRTIs (abacavir, emtricitabine, lamivudina, zidovudina) -NtRTIs (tenofovir) -PI (atazanavir, darunavir, fosamprenavir, lopinavir, ritonavir, tipranavir) |
Ripercussioni osteo-metaboliche attraverso meccanismi variegati e complessi e attualmente non completamente conosciuti |
| Fattori concomitanti e co-morbilità associate | -Malattie intercorrenti e loro terapia
-Ipogonadismo -Ipovitaminosi D e dieta ipocalcica -Malnutrizione -Terapia steroidea cronica -Tabagismo -Alcolismo -Vita sedentaria -Basso peso |
L’azione diretta del virus HIV a livello dell’osso è mediata da dis-regolazione immunitaria e infiammazione cronica e si esplica sia sugli osteoclasti nel senso di una loro attivazione con conseguente aumento del riassorbimento osseo sia sugli osteoblasti nel senso di una loro inibizione con conseguente riduzione della apposizione di nuova matrice osteoide. L’attivazione della osteoclasto-genesi è determinata da un duplice meccanismo: aumento della attività degli osteoclasti e aumento della differenziazione degli osteoclasti, quest’ultima mediata attraverso un’aumentata differenziazione della linea monocito-macrofacica in senso osteoclastico e un’aumentata produzione da parte di linfociti B e T di RANK-ligando (Receptor Activator of Nuclear Factor kappa-B Ligand) che è la principale citochina dell’osso che stimola la differenziazione dei pre-osteoclasti in osteoclasti maturi (9-13). L’inibizione della osteoblasto-genesi è determinata da un triplice meccanismo: induzione della apoptosi degli osteoblasti attraverso un meccanismo autocrino/paracrino mediato dal tumor necrosis factor (TNF)-alfa, riduzione della attività degli osteoblasti per riduzione della attività enzimatica della fosfatasi alcalina (enzima di membrana deputato alla mineralizzazione della matrice osteoide), riduzione della differenziazione degli osteoblasti attraverso attivazione del peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-gamma con viraggio della differenziazione della cellula staminale mesenchimale verso la linea adipocitaria anziché verso la linea osteoblastica (14-17).
La HAART è in genere costituita dalla combinazione di un inibitore nucleosidico/nucleotidico della trascrittasi inversa (nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTIs/NtRTIs) con un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (non–nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs) oppure con un inibitore della proteasi (protease inhibitors, PI). I farmaci anti-retrovirali possono avere ripercussioni osteo-metaboliche attraverso meccanismi variegati e complessi e attualmente non completamente conosciuti (18-26). L’effetto sull’osso degli anti-retrovirali di ultima generazione (inibitori dell’ingresso, entry inhibitors e inibitori della integrasi, integrase inhibitors) non sono ad oggi noti e rimangono da stabilire.
I fattori concomitanti e le co-morbilità associate che spesso complicano il decorso della infezione da HIV e che possono concorrere al danno osseo sono principalmente rappresentati da: malattie intercorrenti e loro terapia, ipogonadismo, ipovitaminosi D e dieta ipocalcica, malnutrizione, terapia steroidea cronica, tabagismo, alcolismo, vita sedentaria, basso peso (27-33).
Esistono evidenze che l’inizio precoce della HAART nella infezione da HIV possa attenuare la perdita di massa ossea in questo setting di pazienti, a riprova del fatto che, in una valutazione complessiva della fisiopatologia del danno osseo, giochino un ruolo preponderante la dis-regolazione immunitaria e la infiammazione cronica indotte dall’azione diretta del virus e le possibili co-morbilità associate, rispetto alla possibile azione sfavorevole della terapia anti-retrovirale (34).
Bibliografia
1.Harris VW, Brown TT. Bone loss in the HIV-infected patient: evidence, clinical implications, and treatment strategies. J Infect Dis 2012; 205: S391-398.
2.Berretta M, Cinelli R, Martellotta F, et al. Therapeutic approaches to AIDS-related malignancies. Oncogene. 2003 Sep 29; 22: 6646-6659.
3.NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001; 285:785–795.
4.Hofbauer LC, Hamann C, Ebeling PR. Approach to the patient with secondary osteoporosis. Eur J Endocrinol 2010;162:1009-20.
5.Hwang D, Wang HL. Medical contraindications to implant therapy: Part II: Relative contraindications. Implant Dent. 2007 Mar;16(1):13-23.
6.Hwang D, Wang HL. Medical contraindications to implant therapy: part I: absolute contraindications. Implant Dent. 2006;15(4):353-60.
7.Castronuovo D, Cacopardo B, Pinzone MR, et al. Bone disease in the setting of HIV infection: update and review of the literature. European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2013;17:2413-2419.
8.Güerri-Fernández R, Villar-García J, Díez-Pérez A, Prieto-Alhambra D. HIV infection, bone metabolism, and fractures. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014 Jul;58(5):478-83.
9.Fakruddin JM, Laurence J. HIV envelope gp120-mediated regulation of osteoclastogenesis via receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL) secretion and its modulation by certain HIV protease inhibitors through interferon-gamma/RANKL cross-talk. J Biol Chem 2003; 278:48251-48258.
10.Fakruddin JM, Laurence J. HIV-1 Vpr enhances production of receptor of activated NF-kB ligand (RANKL) via potentiation of glucocorticoid receptor activity. Arch Virol 2005; 150:67–78.
11.Gruber MF, Weih KA, Boone EJ, Smith PD, Clouse KA. Endogenous macrophage CSF production is associated with viral replication in HIV-1-infected human monocytederived macrophages. J Immunol 1995; 154:5528–5535.
12.Titanji K, Vunnava A, Sheth AN, et al. Dysregulated B cell expression of RANKL and OPG correlates with loss of bone mineral density in HIV infection. PLoS Pathog. 2014 Nov 13;10(10):e1004497.
13.Kelesidis T, Currier JS, Yang OO, Brown TT. Role of RANKL-RANK/osteoprotegerin pathway in cardiovascular and bone disease associated with HIV infection. AIDS Rev. 2014 Jul-Sep;16(3):123-33.
14.Gibellini D, De Crignis E, Ponti C, Cimatti L, Borderi M, Tschon M, et al. HIV-1 triggers apoptosis in primary osteoblasts and HOBIT cells through TNFalpha activation. J Med Virol 2008; 80:1507–1514.
15.Cotter EJ, Malizia AP, Chew N, Powderly WG, Doran PP. HIV roteins regulate bone marker secretion and transcription factor activity in cultured human osteoblasts with consequent potential implications for osteoblast function and development. AIDS Res Hum Retroviruses 2007; 23:1521–1530.
16.Wang L, Mondal D, La Russa VF, Agrawal KC. Suppression of clonogenic potential of human bone marrow mesenchymal stem cells by HIV Type 1: putative role of HIV type 1 Tat protein and inflammatory cytokines. AIDS Res Hum Retroviruses 2002; 18:917–931.
17.Cotter EJ, Mallon PW, Doran PP. Is PPARg a prsospective player in HIV-1 associated bone disease? PPAR Res 2009; 2009:1–9.
18.Carr A, Miller J, Eisman JA, Cooper DA. Osteopenia in HIVinfected men: association with asymptomatic lactic acidemia and lower weight preanti-retroviral therapy. AIDS 2001;15:703–709.
19.Pan G, Wu X, McKenna MA, Feng X, Nagy TR, McDonald JM. AZT enhances osteoclastogenesis and bone loss. AIDS Res Hum Retroviruses 2004; 20:608–620.
20.Izzedine H, Hulot JS, Vittecoq D, Gallant JE, Staszewski S, Launay-Vacher V, et al. Long-term renal safety of tenofovir disoproxil fumarate in antiretroviral naı¨ve HIV-1-infected patients. Data from a double-blind randomized active-controlled multicentre study. Nephrol Dial Transplant 2005; 20:743–746.
- Peyrie`re H, Reynes J, Rouanet I, Daniel N, Merle de Boever C, Mauboussin JM, et al. Renal tubular dysfunction associated with tenofovir therapy report of 7 cases. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:269–273.
- Barrios A, Garcia Benayas T, Gonza`lez-Lahoz J, Soriano V. Tenofovir-related nephrotoxicity in HIV-infected patients. AIDS 2004; 18:960–963.
- Labarga P, Barreiro P, Martin-Carbonero L, Rodriguez-Novoa S, Solera C, Medrano J, et al. Kidney tubular abnormalities in the absence of impaired glomerular function in HIV patients treated with tenofovir. AIDS 2009; 23:689–696.
24.Malizia A, Cotter E, Chew N, Powderly WG, Doran PP. HIV protease inhibitors selectively induce gene expression alterations associated with reduced calcium deposition in primary human osteoblasts. AIDS Res Hum Retroviruses 2007; 23:243–250.
25.Dusso A, Vidal M, Powderly WG, Yarasheski KE, Tebas P. Protease inhibitors inhibit in vitro conversion of 25(OH)-vitamin D to 1,25 (OH)2-vitamin D. Antiviral Therapy2000; 6:10–18.
- Cozzolino M, Vidal M, Arcidiacono MV, Tebas P, Yarasheski KE, Dusso A. HIV-protease inhibitors impair vitamin D bioactivation to 1,25-dihydroxyvitamin D. AIDS 2003; 17:513–520.
27.Mccomsey GA, Tebas P, Shane E, et al. Bone disease in HIV infection: a practical review and recommendations for HIV care providers. Clin Infect Dis 2010; 51: 937-946.
28.Tebas P, Powderly WG, Claxton S, et al. Accelerated bone mineral loss in HIV-infected patients receiving potent antiretroviral therapy. AIDS 2000; 14: F63-F67.
29.Brown TT. HIV: An under-recognized secondary cause of osteoporosis?. J Bone Miner Res 2013; 28: 1256-1258.
30.Yin M. Vitamin D, bone, and HIV infection. Top Antivir Med 2012; 20: 168-172.
31.Mansueto P, Seidita A, Vitale G, Gangemi S, Iaria C, Cascio A. Vitamin D Deficiency in HIV Infection: Not Only a Bone Disorder. Biomed Res Int. 2015;2015:735615.
32.Cotter AG, Sabin CA, Simelane S, et al; HIV UPBEAT Study Group. Relative contribution of HIV infection, demographics and body mass index to bone mineral density. AIDS. 2014 Sep 10;28(14):2051-60.
33.Kooij KW, Wit FW, Bisschop PH, et al; AGEhIV Cohort Study group. Low bone mineral density in patients with well-suppressed HIV infection: association with body weight, smoking, and prior advanced HIV disease. J Infect Dis. 2015 Feb 15;211(4):539-48.
34.Cotter AG, Mallon PW. The effects of untreated and treated HIV infection on bone disease. Curr Opin HIV AIDS. 2014 Jan;9(1):17-26.