La sindrome da ipofosfatemia cutanea-scheletrica (CSHS) è una rara malattia ossea caratterizzata da alterazioni scheletriche e cutanee, causata da varianti patogene della famiglia RAS che attivano un mosaico somatico. La CSHS comporta una sovrapproduzione del fattore di crescita dei fibroblasti-23 (FGF23), il quale inibisce l’assorbimento renale e intestinale del fosfato, portando a ipofosfatemia. Ciò provoca sintomi come dolore osseo, rachitismo, deformità ossee e ridotta crescita e mobilità.
Il trattamento convenzionale con fosfato e vitamina D attiva non riesce a contrastare la sovrapproduzione di FGF23, che perpetua lo spreco renale di fosfato. Burosumab, un anticorpo monoclonale che neutralizza FGF23, ha recentemente dimostrato di essere superiore alla terapia convenzionale per il trattamento dell’ipofosfatemia legata all’X (XLH) nei bambini, un’altra condizione a esordio infantile legata alla sovrapproduzione di FGF23 e quindi simile alla CSHS.
In questo studio, si descrive l’uso off-label di burosumab in una ragazza con CSHS che non rispondeva alla terapia convenzionale. L’obiettivo principale era valutare il dosaggio e la risposta al trattamento con questo anticorpo anti-FGF23 in un caso moderato-grave di CSHS.
Risultati
Il caso descritto riguarda un paziente a cui è stato diagnosticato un nevo sebaceo lineare all’età di 4 mesi, con lesioni estese sul lato sinistro del corpo. A quasi 3 anni ha sviluppato dolore osseo, scarsa crescita e deformità degli arti, con diagnosi di ipofosfatemia e rachitismo. Nonostante il trattamento convenzionale con fosfato e vitamina D attiva, il paziente non ha ottenuto miglioramenti significativi, né clinici né biochimici.
A 3 anni e 7 mesi, il paziente è stato trattato con burosumab, un anticorpo monoclonale anti-FGF23. Il livello di fosfato sierico è migliorato rapidamente, così come altri parametri biochimici. Dopo 26 mesi di trattamento, sono stati osservati miglioramenti nella crescita (altezza oltre il 3° percentile, peso al 50°) e nella deformità degli arti inferiori. Sebbene sia stata notata una nuova lesione femorale asintomatica, il paziente ha tollerato bene il trattamento senza effetti avversi significativi.
Discussione
Questo studio descrive il trattamento con burosumab in un paziente con sindrome del nevo sebaceo lineare e ipofosfatemia mediata da FGF23, una condizione rara nota come CSHS. Il paziente ha mostrato un miglioramento clinico, biochimico e radiografico, con burosumab ben tollerato anche a dosaggi ridotti rispetto a quelli utilizzati per l’ipofosfatemia legata all’X (XLH). Ciò potrebbe essere dovuto alla minore osteomalacia sistemica presente nella CSHS rispetto all’XLH.
Nonostante i miglioramenti, il paziente ha sviluppato nuove fratture osteomalaciche durante il trattamento. Questo suggerisce che le lesioni scheletriche displastiche tipiche della CSHS, caratterizzate da anomalie strutturali, potrebbero persistere nonostante il ripristino dell’equilibrio fosfatemico. Il mancato completo recupero delle fratture potrebbe anche essere causato dalle deformità ossee, che potrebbero richiedere interventi chirurgici, o da una disregolazione della mineralizzazione scheletrica, potenzialmente legata a osteopontina, un inibitore della mineralizzazione, come ipotizzato in altre condizioni genetiche correlate alla famiglia RAS.
Il trattamento con burosumab ha migliorato i livelli di fosfato e altri marker biochimici, ma il paziente ha ancora bisogno di un follow-up per valutare la guarigione completa delle fratture.
Conclusione
Questo caso dimostra l’efficacia di burosumab nel trattamento della CSHS, una condizione rara per la quale le opzioni terapeutiche sono limitate. I risultati suggeriscono che burosumab potrebbe essere utilizzato anche in altre forme di ipofosfatemia mediate da FGF23, oltre all’XLH e all’osteomalacia indotta da tumori. Si raccomandano ulteriori studi per comprendere meglio il legame tra mosaicismo genetico nella CSHS e le caratteristiche scheletriche, al fine di ottimizzare il dosaggio, la risposta clinica e il monitoraggio della terapia con burosumab.
Lo studio
Abebe L, Phung K, Robinson ME, Waldner R, Carsen S, Smit K, Tice A, Lazier J, Armour C, Page M, Dover S, Rauch F, Koujok K, Ward LM. Burosumab for the treatment of cutaneous-skeletal hypophosphatemia syndrome. Bone Rep. 2023 Nov 11;20:101725. doi: 10.1016/j.bonr.2023.101725. PMID: 38229908; PMCID: PMC10790024.