L’omeostasi ossea è un fenomeno complesso che si basa sull’equilibrio tra due popolazioni cellulari diverse: gli osteoclasti e gli osteoblasti. L’incremento e la riduzione dell’una o dell’altra popolazione è finemente regolato a livello epigenetico tramite modifiche specifiche dei geni interessati.
In una recente pubblicazione apparsa su Bone, il gruppo di Filomena de Nigris dell’Università della Campania “Luigi Vanvitelli” di Napoli vengono raccolte le più recenti scoperte in questo settore, dalle quali è facile intuire come nel prossimo futuro le terapie per l’osteoporosi potranno basarsi sulla regolazione di questo tanto intricato quanto affascinante fenomeno.
I direttori di orchestra della regolazione del metabolismo osseo
L’analisi dello stato di metilazione ha permesso di identificare 100 geni all’interno dei quali la metilazione delle isole CpG sembra essere correlato all’insorgenza o meno dell’osteoporosi. Tra queste ricordiamo quelli delle fosfoglicoproteine della matrice extracellulare (matrix extracellular phosphoglycoprotein, MEPE), della sclerostina (SOST), del fattore 1 inibente WNT (WNT inhibitory factor 1, WIF1) e di Dickkopf (DDK1).
Inoltre, nei pazienti con osteoporosi, l’ipometilazione del gene di SOST sembrerebbe aumentarne l’espressione, andando a svolgere una funzione inibitoria nei confronti dell’osteogenesi. Anche il fattore di trascrizione RUNX2 ha un’importante funzione regolatoria del tessuto osseo, andando a regolare le cellule mesenchimali staminali dell’osso (bone mesenchymal stem cells, BMSCs) che sono progenitori degli osteoblasti.
L’avvento dei farmaci epigenetici per l’osteoporosi
Esistono diverse molecole che influenzano l’osteogenesi. L’azacitidina (Aza o anche AzadC), ad esempio, è un agente demetilante che influenza l’espressione delle proteine RANKL e di osteoprotegerina (OPG) e favorisce la differenziazione delle cellule staminali del midollo osseo in osteoblasti diminuendo al contempo il riassorbimento osseo.
Anche le sirtuine SIRT1 e SIRT6, appartenenti alla classe delle istone deacetilasi (HDAC), possono aiutare a modificare il metabolismo osseo. Nello specifico, si è visto come agonisti di queste proteine riescano a inibire il riassorbimento osseo deacetilando le proteine della famiglia FoxO, rendendole candidati particolarmente interessanti per il trattamento dei pazienti con osteoporosi che sono stati sottoposti a ovariectomia.
I farmaci attuali e le loro influenze sulle modifiche epigenetiche
Negli studi analizzati dalla review è stato riscontrato come anche le attuali terapie farmacologiche possano influenzare a livello epigenetico i fattori implicati nel metabolismo osseo.
I bisfosfonati, normalmente utilizzati come trattamenti di prima linea, sembrerebbero infatti aumentare i livelli di alcuni miRNA circolanti, come miR-181c-5p e miR-497-5p, che normalmente sono presenti in bassissime concentrazioni nei pazienti osteoporotici.
La stessa cosa accade nei pazienti con osteoporosi in terapia con denosumab, dove si assiste addirittura all’aumento delle concentrazioni di un set di ben 6 miRNA diversi.
Un possibile nuovo strumento diagnostico e terapeutico
Analizzando i dati riportati nella review di de Nigris, appare dunque chiaro che lo sviluppo di farmaci epigenetici (detti anche epi-farmaci), il cui ruolo principale è bersagliare i regolatori epigenetici coinvolti nei processi di osteogenesi, potrebbe portare un reale beneficio ai pazienti con osteoporosi. Ulteriori studi sono senza dubbio necessari, ma tutto fa sperare che le modifiche epigenetiche possano essere prese in esame nella valutazione della strategia farmacologica migliore per il trattamento dei pazienti con grave fragilità ossea.