Quale terapia dopo sospensione di denosumab?

Il denosumab è un anticorpo monoclonale diretto contro RANKL, il principale mediatore della osteoclastogenesi; agisce come un potente inibitore del riassorbimento osseo ed è utilizzato nel trattamento dell’osteoporosi post-menopausale e maschile ad aumentato rischio di frattura. I livelli plasmatici di denosumab calano velocemente alla sospensione del trattamento, determinando un brusco e cospicuo rimbalzo del CTX sierico, marker di riassorbimento osseo, che raggiunge nei 6 mesi successivi un valore di oltre il doppio rispetto al valore basale pre-trattamento (1). Tale rimbalzo del CTX sierico risulta di molto inferiore nei pazienti con pregresso trattamento con amino-bisfosfonati, in relazione alla soppressione del turn-over osseo indotta dalla prolungata permanenza del bisfosfonato nella matrice ossea (2). Nei 12 mesi successivi alla sospensione della terapia, viene persa l’intera massa ossea acquisita in corso di trattamento (1) e i valori di BMD (bone mineral density) risultano significativamente inferiori rispetto a quelli basali pre-trattamento (3), con aumentata comparsa di multiple fratture vertebrali.

Una recente analisi post-hoc dello studio Freedom e della sua estensione a 10 anni (studi registrativi per denosumab) ha confermato l’aumentato rischio fratturativo nell’off-treatment, riportando fra le pazienti incorse in una frattura vertebrale dopo la sospensione del denosumab, multiple fratture vertebrali nel 61% dei casi e un numero di fratture vertebrali uguale o superiore a 4 nel 23% dei casi, contro il 39% e il 6% rispettivamente nelle pazienti che hanno sospeso il placebo. La stessa analisi ha inoltre stabilito come fattori predittivi di frattura:

1. la presenza di una precedente frattura vertebrale,
2. la durata in anni della sospensione della terapia e
3. la perdita percentuale annua di massa ossea a livello femorale in corso di off-treatment (4).

Per contrastare questa rapida perdita dell’efficacia anti-fratturativa dopo sospensione del denosumab, è stato suggerito di proseguire da subito con un amino-bisfosfonato (consolidazione farmacologica) allo scopo di creare una soppressione duratura del turn-over osseo con effetto coda a lungo termine (5).

Freemantle et al. descrivono 115 pazienti con osteoporosi post-menopausale trattate con denosumab 60 mg sc ogni 6 mesi per 1 anno e quindi passate dopo 6 mesi dalla seconda somministrazione di denosumab ad alendronato 70 mg alla settimana per un altro anno, dimostrando alla fine dei 12 mesi di terapia con alendronato una sostanziale stabilità del guadagno densitometrico ottenuto nel primo anno di terapia con denosumab (6).

Reid et al. descrivono 6 pazienti con osteoporosi post-menopausale trattate con denosumab 60 mg sc ogni 6 mesi per 7 anni e quindi passate ad una singola infusione di acido zoledronico 5 mg ev, iniziato sempre 6 mesi dopo l’ultima somministrazione di denosumab, dimostrando a 18-23 mesi dalla infusione di zoledronato un calo sia della BMD lombare (tuttavia superiore al valore basale pre-trattamento con denosumab) sia della BMD femorale (che scende al di sotto del valore basale pre-trattamento con denosumab) (7).

Il Data Follow-up Study ha dimostrato che il guadagno di BMD ottenuto dopo 4 anni di terapia sequenziale (2 anni di denosumab seguiti da 2 anni di teriparatide, 2 anni di teriparatide seguiti da 2 anni di denosumab, 2 anni di terapia combinata denosumab + teriparatide seguiti da 2 anni di denosumab) è mantenuto nei pazienti che hanno proseguito con una terapia anti-riassorbitiva (latenza di inizio della terapia dalla fine dei 4 anni dello studio pari a 3,8 +/- 3,1 mesi) mentre è perso in quelli che hanno sospeso la terapia senza una fase successiva di consolidamento farmacologico (8).

Sono in corso protocolli di studio atti a valutare l’impatto su BMD e rischio di frattura di una singola infusione di acido zoledronico, eseguita a differenti timing dall’ultima somministrazione di denosumab.

In un recente editoriale Roland Chapurlat (9), sulla scorta dei pochi dati a disposizione e in attesa dei dati di futura pubblicazione, pur in assenza di una reale evidence-based medicine, fornisce alcune importanti raccomandazioni per la pratica clinica:

–la terapia con denosumab non dovrebbe essere sospesa senza una consolidazione farmacologica con amino-bisfosfonati, se sono state somministrate almeno 2 dosi del farmaco;

–se il paziente ha assunto prima dell’inizio del denosumab almeno 1-2 anni di un amino-bisfosfonato con elevata affinità per la matrice ossea inorganica (alendronato, zoledronato), il rimbalzo del turn-over osseo alla sospensione del denosumab potrebbe essere mitigato, per cui si consiglia il monitoraggio del CTX sierico, che se rimane entro il range della pre-menopausa (0,100-0,300 ng/ml), potrebbe rendere NON necessaria la consolidazione farmacologica;

–il timing di inizio della consolidazione farmacologica potrebbe essere a 6 mesi dall’ultima somministrazione di denosumab in caso di alendronato orale e a 9 mesi in caso di zoledronato ev (lo scopo è quello di ottenere un’impregnazione della matrice ossea da parte del bisfosfonato sfruttando una finestra temporale di riattivazione del rimodellamento osseo e della maturazione degli osteoclasti);

–la durata della consolidazione può essere valutata caso per caso in base al monitoraggio del CTX sierico.

Non si fa cenno nell’editoriale alle donne in post-menopausa con carcinoma mammario in blocco ormonale adiuvante con inibitore dell’aromatasi (IA) in terapia con denosumab in prevenzione primaria. Alla sospensione dell’IA dopo 5-10 anni di terapia, le pazienti escono di fatto dalla rimborsabilità della nota 79 e per il medico si pone la delicata questione se impostare o meno una consolidazione farmacologica con amino-bisfosfonato; la decisione di non prescrivere in questo caso specifico una successiva terapia anti-riassorbitiva potrebbe trarre forza dal fatto che si tratta di pazienti diventate nell’off-treatment a basso rischio fratturativo, venendo meno l’effetto negativo dell’IA sulla BMD; tuttavia, non esistono ad oggi evidenze che dimostrino in questa specifica categoria di pazienti l’assenza di fratture da rimbalzo alla sospensione di denosumab senza successiva consolidazione farmacologica.

BIBLIOGRAFIA

1. Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK et al (2011). Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab 96:972–980.
2. Uebelhart B, Rizzoli R, Ferrari SL. Retrospective evaluation of serum CTX levels after denosumab discontinuation in patients with or without prior exposure to bisphosphonates. Osteoporos Int 2017;28:2701–5.
3. Popp AW, Buffat H, Senn C et al (2016). Rebound-associated bone loss after non-renewal of long-term denosumab treatment offsets 10-year gains at the total hip within 12 months. J Bone Miner Res 31(suppl):S408.
4. 4. Cummings SR, Ferrari S, Eastell R et al. Vertebral Fractures After Discontinuation of Denosumab: A Post Hoc Analysis of the Randomized Placebo-Controlled FREEDOM Trial and Its Extension. J Bone Miner Res. 2017 Nov;20(20):1-9.
5. Meier C, Uebelhart B, Aubry-Rozier B et al. Osteoporosis drug treatment: duration and management after discontinuation. A position statement from the SVGO/ASCO. Swiss Med Wkly. 2017 Sep 5;147:w14484.
6. Freemantle N, Satram-Hoang S, Tang ET, Kaur P, Macarios D, Siddhanti S, Borenstein J, Kendler DL; DAPS Investigators. Final results of the DAPS (Denosumab Adherence Preference Satisfaction) study: a 24-month, randomized, crossover comparison with alendronate in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2012 Jan;23(1):317-26.
7. Reid IR, Horne AM, Mihov B, Gamble GD. Bone Loss After Denosumab: Only Partial Protection with Zoledronate. Calcif Tissue Int. 2017;101:371–4.
8. Leder BZ, Tsai JN, Jiang LA, et al. Importance of prompt antiresorptive ther-apy in postmenopausal women discontinuing teriparatide or denosumab: the denosumab and teriparatide follow-up study (DATA-follow-up). Bone 2017;98:54–8.
9. Chapurlat R. Effects and management of denosumab discontinuation. Joint Bone Spine. 2018 Jan 6. pii: S1297-319X(18)30001-0.

Articolo pubblicato con il permesso AME