I farmaci per l’osteoporosi: nozioni per l’odontoiatra

L’odontoiatra, nella sua pratica clinica quotidiana, ha sempre più spesso come target pazienti in età medio-avanzata o senile, con un’alta prevalenza di patologia osteoporotica (ad esempio donne in post-menopausa) e in terapia con farmaci osteotrofici; inoltre è nota in letteratura una possibile, anche se non univoca, associazione fra alcuni di questi farmaci e l’insorgenza di una temibile complicanza, l’osteonecrosi delle ossa mascellari e/o della mandibola (osteonecrosis of the jaw ONJ), una forma di osteomielite quasi sempre legata a una infezione da Actinomiceti, che in genere riguarda pazienti che si sottopongono a interventi sul cavo orale con esposizione del tessuto osseo (estrazioni dentali, chirurgia implantare).

Ne consegue che l’odontoiatra debba acquisire la conoscenza circa i fondamenti della attuale terapia farmacologica per l’osteoporosi, per distinguere fra le differenti tipologie di trattamento e per poter riconoscere quei pazienti per i quali richiedere una valutazione osteo-metabolica pre-chirurgia orale ad opera di uno specialista del metabolismo minerale ed osseo (reumatologo, endocrinologo, internista, ortopedico, geriatra), con il fine di portare il paziente alla chirurgia implantare nelle migliori condizioni clinico-farmacologiche, ottimizzando la qualità dell’atto chirurgico e abbattendo al minimo il rischio di fallimento implantare.

Questa rubrica si propone di fornire all’odontoiatra i fondamenti inerenti la farmacodinamica, le indicazioni, i dosaggi dei principali farmaci attualmente utilizzati per il trattamento dell’osteoporosi.

I farmaci per il trattamento dell’osteoporosi  classicamente si suddividono in 3 grandi categorie: farmaci anti-riassorbitivi (estrogeni, bisfosfonati, denosumab), farmaci anabolizzanti (teriparatide), e farmaci dual-acting con azione combinata anti-riassorbitiva e anabolizzante (stronzio ranelato). I bisfosfonati (antiriassorbitivi) sono i farmaci “storici” per il trattamento della osteoporosi, denosumab è un nuovo potente antiriassorbitivo con un meccanismo d’azione innovativo e diverso rispetto a quello dei bisfosfonati, teriparatide è un farmaco anabolizzante che rappresenta la nuova attuale frontiera di terapia per i pazienti ad alto rischio fratturativo.

I farmaci anti-riassorbitivi sono così chiamati in quanto svolgono la loro azione attraverso una inibizione degli osteoclasti, che sono le cellule deputate fisiologicamente al riassorbimento osseo, necessario per il mantenimento della omeostasi calcica all’interno dell’organismo.

La terapia ormonale sostitutiva (TOS) con estrogeni ha lo scopo di contrastare il fisiologico calo estrogenico tipico della post-menopausa, che è responsabile dell’aumento di citochine pro-infiammatorie (IL-I, TNF, IL- VI) e dell’attivazione delle cellule T con conseguente liberazione di RANK ligando, il principale mediatore della osteoclastogenesi. Le indicazioni alla TOS sono sostanzialmente tre: la paziente sintomatica per disturbi vasomotori o per secchezza vaginale, la “premature ovarian failure” (POF) prima dei 40 anni e la menopausa precoce fra i 40 e i 45 anni; l’osteoporosi  post-menopausale non rappresenta una indicazione alla terapia sostitutiva, in relazione ai potenziali rischi oncologici peraltro non confermati in modo omogeneo dai diversi studi clinici.

I bisfosfonati si legano ai cristalli di idrossiapatite della matrice e si concentrano all’interfaccia osteoclasta-matrice ossea (sede del riassorbimento osseo), dove vengono internalizzati negli osteoclasti (endocitosi in corso di riassorbimento osseo) nei quali svolgono azione citotossica inducendone l’apoptosi cellulare.

I non-amino bisfosfonati (etidronato e clodronato) vengono incorporati in ATP-analoghi non idrossilabili, che interferiscono con l’attività mitocondriale degli osteoclasti inducendone la lisi cellulare. Gli amino-bisfosfonati (alendronato, risedronato, ibandronato, zoledronato) bloccano la FPP (farnesil-pirofosfato)-sintetasi necessaria per la funzione cellulare degli osteoclasti (inibizione della prenilazione delle proteine e assente formazione dell’orletto a spazzola) inducendone l’apoptosi cellulare. I bisfosfonati sono utilizzati in generale per il trattamento della osteoporosi post-menopausale e per la osteoporosi da glucocorticoidi, alcuni di essi sono registrati anche per il paziente di sesso maschile (alendronato, risedronato, zoledronato). E’ oggetto di dibattito la durata della terapia con bisfosfonati, in relazione alla bilancia fra l’efficacia (guadagno di densità minerale ossea e riduzione del rischio di frattura) e la safety (potenziale comparsa di effetti collaterali in particolare ONJ e fratture atipiche del femore); sono numerosi i dati della letteratura circa una associazione fra bisfosfonati e questi 2 effetti collaterali, tuttavia tale associazione non è univoca in quanto queste complicanze posso verificarsi anche in pazienti che non hanno mai assunto bisfosfonati in presenza di comorbilità concomitanti. Per alcuni bisfosfonati (ad esempio alendronato) esistono dati di efficacia e safety fino a 10 anni di trattamento continuativo.

Denosumab è un anticorpo monoclonale umano anti-RANK ligando, che è la citochina responsabile della attivazione dei pre-osteoclasti e della loro trasformazione a osteoclasti maturi; ne consegue che mentre i bisfosfonati svolgono un’azione citotossica su osteoclasti maturi, denosumab inibisce a monte la trasformazione degli osteoclasti in cellule mature e attive. Denosumab è registrato per il trattamento della osteoporosi post-menopausale ad aumentato rischio di frattura e per la prevenzione della perdita di massa ossea in maschi affetti da K prostata in blocco androgenico (in quest’ultimo caso il farmaco è in fascia C). Trattandosi di un potente antiriassorbitivo, è nota anche per denosumab una possibile associazione con ONJ e fratture atipiche del femore, ma al momento i dati della letteratura sono ancora pochi e i casi documentati sono molto rari. Lo studio di estensione di denosumab è giunto a 8 anni di trattamento continuativo, confermando i dati di efficacia e safety.

Teriparatide è il frammento 1-34 del paratormone, ormone fisiologicamente coinvolto nella omeostasi calcica dell’organismo attraverso la sua nota azione di attivazione del riassorbimento osseo; mentre la secrezione continua di PTH (come si verifica nell’iperparatiroidismo primario) determina un aumento di RANK ligando e quindi riassorbimento osseo, la somministrazione sottocute intermittente del frammento 1-34 attraverso complesse azioni all’interno del microambiente osseo (aumento di osteoprotegerina, riduzione della apoptosi di osteoblasti e osteociti, aumento della differenziazione degli osteoblasti, ridotta differenziazione della cellula staminale mesenchimale in miociti e adipociti, aumento di IGF-I a livello osseo, inibizione della sclerostina), determina un effetto finale di neoformazione ossea, oltre ad un effetto anti-dolorifico utile nelle fratture vertebrali da fragilità con associata sindrome antalgica. Teriparatide è indicato nella osteoporosi nelle donne in post-menopausa e negli uomini ad aumentato rischio di frattura e nella osteoporosi indotta da una prolungata terapia con glucocorticoidi per via sistemica nelle donne e negli uomini ad aumentato rischio di frattura. Il suo utilizzo nella pratica clinica è tuttavia limitato in base alla rimborsabilità prevista dalla Nota 79 alle seguenti tre categorie di pazienti: pazienti non-responder, pazienti con fratture multiple vertebrali/femorali, pazienti con osteoporosi da glucocorticolidi in presenza di fratture. La durata del trattamento è di 2 anni, al termine dei quali si chiude la finestra anabolica e si impone di proseguire con un antiriassorbitivo alla scopo di non perdere il guadagno di massa osssea ottenuto. Il farmaco è ben tollerato, rara l’ipercalcemia in corso di trattamento.

Per quanto riguarda il ranelato di stronzio, la componente attiva del farmaco è lo stronzio, che viene assorbito sulla superficie cristallina e solo in misura limitata si sostituisce al calcio presente nei cristalli di idrossiapatite; le azioni dello stronzio dimostrate in vitro sono: azione diretta sugli osteoblasti (replicazione/attivazione) e osteoclasti (inibizione), stimolazione della produzione di osteoprotegerina e inibizione della produzione di RANK ligando, interazione con CASR (calcium-sensing-receptor) osseo. Il ranelato di stronzio è registrato per il trattamento della osteoporosi severa nella donna e nel maschio (T-score < -2,5 in presenza di una nota frattura da fragilità) ed è controindicato in caso di storia di tromboembolismo venoso e nei pazienti con storia di patologia cardio-vascolare. Lo studio di estensione è giunto fino a 10 anni di trattamento continuativo.

La tabella 1 riassume in modo schematico i farmaci attualmente in uso per il trattamento dell’osteoporosi, indicando nello specifico i differenti dosaggi utilizzati nel paziente osteoporotico e nel paziente oncologico con metastasi ossee (prevenzione degli eventi scheletrici) e quelli che hanno un possibile ruolo patogenetico nello sviluppo della ONJ. Tutti i farmaci anti-osteoporosi devono essere somministrati in concomitanza con supplementazione con calcio e vitamina D, se necessari.

Tabella 1. Farmaci anti-osteoporosi (osteotrofici)

*Farmaci con possibile ruolo nella ONJ

Bibliografia

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