L’approccio diagnostico e terapeutico alle malattie neuromuscolari chiede al clinico di valutare diverse condizioni di malattie che vanno oltre il quadro neuromuscolare specifico che ha portato il paziente all’osservazione del neurologo. Tra gli aspetti extraneurologici sono particolarmente frequenti le alterazioni endocrino-metaboliche, che sono in alcuni casi determinate dalle alterazioni genetiche che causano la malattia neuromuscolare come nelle distrofie miotoniche tipo 1 e tipo 2, in cui frequente e spesso precoce è la comparsa di infertilità e ipogonadismo. Inoltre gli studi più recenti dimostrano che il muscolo è caratterizzato da una funzione endocrina, mediata dal rilascio di miokine, la cui integrità è fondamentale per l’omeostasi di altri metabolismi, come quello osseo e quello glucidico. In questa presentazione si illustrano le acquisizioni più recenti relative a tali aspetti nelle più comuni patologie neuromuscolari.
Ipoparatiroidismo: dalla diagnosi alla terapia
L’ipoparatiroidismo cronico è una condizione caratterizzata da una ridotta o assente secrezione di paratormone, con conseguente ipocalcemia e sintomi ad essa correlati. La terapia si basa sull’assunzione di calcio e forma attiva della vitamina D e, in un prossimo. Futuro, del paratormone umano ricombinante che rappresenta l’ultima terapia sostitutiva delle insufficienze ghiandolari endocrine, in Italia ancora mancante.
Presentiamo una completa disamina della patologia dall’epidemiologia, alla distinzione tra la forma primaria e quella secondaria, per arrivare alla corretta diagnosi. La presentazione di casi clinici aiuta a comprendere come il goal sia quello di mantenere il paziente asintomatico nel tempo con l’impostazione della corretta terapia.
Osso e muscolo: effetti dell’ipovitaminosi D
Approccio multidisciplinare alla gestione del paziente osteoporotico sarcopenico
Adrenoleucodistrofia, a Piacenza il confronto tra clinica e ricerca
Il 2 ottobre 2026 Piacenza ospiterà la MAAC 2026, Manus Alba ALD Conference, una giornata internazionale interamente dedicata all’adrenoleucodistrofia, alle sue diverse manifestazioni cliniche e alle prospettive aperte dalla ricerca.
L’evento, in programma presso l’Auditorium della Fondazione di Piacenza e Vigevano, riunirà specialisti italiani e internazionali impegnati nella diagnosi, nella sorveglianza clinica e nel trattamento di questa rara malattia genetica. La direzione scientifica è affidata al professor Giacomo Biasucci.
L’adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X, indicata anche come X-ALD, è causata da alterazioni del gene ABCD1, coinvolto nel metabolismo degli acidi grassi a catena molto lunga. Il loro accumulo può danneggiare soprattutto il sistema nervoso e la corteccia delle ghiandole surrenali.
La malattia presenta una notevole variabilità clinica. Alcune persone sviluppano forme cerebrali rapidamente progressive, altre manifestano nel tempo disturbi motori e neurologici, mentre in alcuni casi il primo segnale può essere rappresentato dall’insufficienza surrenalica primaria.
Il rapporto con la malattia di Addison
Tra i temi affrontati durante la conferenza figura anche la malattia di Addison, denominazione comunemente utilizzata per indicare l’insufficienza surrenalica primaria.
Il rapporto tra le due condizioni è di tipo causale: l’adrenoleucodistrofia costituisce infatti una delle possibili cause genetiche dell’insufficienza surrenalica. Il danno alla corteccia surrenalica può ridurre la produzione di ormoni essenziali, in particolare cortisolo e, in alcuni pazienti, aldosterone.
L’insufficienza surrenalica non rappresenta quindi una malattia distinta casualmente associata alla X-ALD, ma può essere una delle sue manifestazioni cliniche. In alcuni bambini e adulti può comparire prima dei sintomi neurologici, assumendo un’importante funzione di segnale diagnostico.
Riconoscere questa relazione permette di orientare gli accertamenti genetici e metabolici, avviare una sorveglianza neurologica appropriata e identificare eventuali familiari portatori della stessa alterazione genetica.
Screening, diagnosi e presa in carico
La sessione mattutina della MAAC 2026, in lingua italiana, affronterà gli aspetti generali della malattia, lo screening, l’insufficienza surrenalica e le differenti modalità con cui la X-ALD può manifestarsi negli uomini adulti e nelle donne.
Lo screening riveste un ruolo centrale perché consente di individuare la malattia prima della comparsa dei sintomi più gravi. Una diagnosi precoce rende possibile programmare controlli endocrinologici e neurologici regolari e valutare tempestivamente le opzioni disponibili nei pazienti che sviluppano una forma cerebrale.
Il programma comprende anche interventi dedicati alla diagnosi differenziale rispetto ad altre leucodistrofie e alla gestione delle forme che interessano prevalentemente il midollo spinale e i nervi periferici.
Trapianto, terapia genica e nuovi studi
La sessione pomeridiana, in lingua inglese, sarà dedicata alle strategie terapeutiche e agli sviluppi della ricerca internazionale. Tra gli argomenti previsti figurano il trapianto di cellule staminali ematopoietiche nei bambini e negli adulti, la terapia genica e la valutazione della compatibilità tra donatore e ricevente.
Saranno approfonditi anche i casi nei quali indicazioni e tempi di intervento risultano più complessi, insieme agli studi su nuove possibili strategie terapeutiche, tra cui leriglitazone e acido nervonico.
Alla conferenza parteciperanno esperti provenienti da diversi centri di ricerca e cura, con l’obiettivo di favorire il confronto tra neurologia, endocrinologia, pediatria, genetica, trapiantologia e medicina di laboratorio.
Promossa dall’associazione Manus Alba, la MAAC 2026 rappresenta un’occasione di aggiornamento per i professionisti sanitari e un momento di incontro tra ricercatori, clinici e famiglie. Una rete multidisciplinare è infatti indispensabile per affrontare una patologia complessa, nella quale diagnosi precoce, monitoraggio e tempestività delle decisioni possono incidere in modo significativo sul percorso di cura.
Dormire bene aiuta anche le ossa?
Quando ci addormentiamo abbiamo la sensazione che il nostro organismo si fermi. In realtà accade esattamente il contrario. Durante la notte il corpo continua a svolgere numerose attività fondamentali: regola la produzione di ormoni, ripara i tessuti, consolida la memoria e recupera le energie spese durante la giornata.
Anche ossa e muscoli partecipano a questo processo. Sebbene lo scheletro sia una struttura solida, è composto da un tessuto vivo che si rinnova continuamente. Ogni giorno alcune cellule riassorbono piccole quantità di osso mentre altre ne producono di nuovo. Questo delicato equilibrio accompagna tutta la nostra vita e risente dello stato generale dell’organismo.
Per questo motivo la qualità del sonno rappresenta un tassello del benessere complessivo, insieme a una corretta alimentazione e all’attività fisica.
Il sonno influenza anche il movimento
Dormire poco non significa soltanto sentirsi più stanchi il giorno successivo. La mancanza di un riposo adeguato può ridurre la concentrazione, rallentare i riflessi e peggiorare l’equilibrio.
Sono effetti che tutti abbiamo sperimentato almeno una volta. Ma nelle persone più anziane o in chi convive con una fragilità ossea possono assumere un’importanza particolare.
Una minore stabilità durante il cammino o tempi di reazione più lenti possono infatti aumentare il rischio di inciampare o cadere. E sappiamo quanto una caduta possa rappresentare un problema quando le ossa sono già più fragili.
Muscoli e ossa lavorano insieme
Negli ultimi anni la ricerca ha evidenziato sempre più chiaramente che muscoli e ossa formano un sistema strettamente collegato. Un buon tono muscolare protegge lo scheletro, migliora l’equilibrio e contribuisce a ridurre il rischio di fratture.
Il sonno partecipa anche a questo equilibrio. Durante il riposo notturno l’organismo recupera parte dello sforzo fisico della giornata e prepara il corpo alle attività del giorno successivo.
Quando il sonno diventa insufficiente o di scarsa qualità per lunghi periodi, anche il recupero muscolare può risentirne, con possibili ripercussioni sulla forza e sulla stabilità.
Non è solo una questione di ore
Molti pensano che basti dormire un certo numero di ore per stare bene. In realtà conta anche la qualità del sonno.
Un riposo frequentemente interrotto, difficoltà ad addormentarsi o risvegli molto precoci possono impedire all’organismo di completare i normali cicli del sonno.
Anche disturbi come le apnee notturne o la sindrome delle gambe senza riposo meritano attenzione, perché possono compromettere il recupero notturno pur lasciando l’impressione di aver dormito abbastanza.
Se il sonno è disturbato per settimane o mesi, parlarne con il proprio medico può essere utile.
Le abitudini che fanno bene anche alle ossa
Non esiste una regola valida per tutti, ma alcune abitudini possono favorire un riposo migliore.
Mantenere orari regolari, limitare l’uso di dispositivi elettronici prima di dormire, evitare pasti troppo abbondanti nelle ore serali e svolgere attività fisica durante il giorno sono comportamenti che aiutano molte persone a migliorare la qualità del sonno.
Anche la camera da letto può fare la differenza. Un ambiente tranquillo, poco illuminato e con una temperatura confortevole favorisce un riposo più regolare.
Sono piccoli accorgimenti che, nel tempo, possono contribuire al benessere generale.
Quando il sonno diventa un campanello d’allarme
In alcune situazioni il sonno può cambiare perché il corpo sta segnalando un problema diverso.
Dolori persistenti, frequenti risvegli dovuti ai crampi, necessità di alzarsi più volte durante la notte o una sensazione di stanchezza continua non dovrebbero essere considerati inevitabili conseguenze dell’età.
Individuare la causa di questi disturbi può migliorare non solo il riposo, ma anche la qualità della vita.
Un altro tassello della prevenzione
Per molti anni la prevenzione della fragilità ossea è stata associata soprattutto al calcio, alla vitamina D e all’attività fisica. Oggi sappiamo che il benessere dello scheletro dipende da un insieme di fattori che agiscono contemporaneamente.
Dormire bene non sostituisce una terapia né elimina gli altri fattori di rischio, ma contribuisce a creare le condizioni migliori perché l’organismo possa funzionare in modo efficiente.
Prendersi cura del proprio sonno significa quindi prendersi cura anche della propria salute, compresa quella delle ossa.
Perché il riposo non è tempo perso. È uno dei momenti in cui il nostro corpo lavora di più per proteggerci, spesso senza che ce ne accorgiamo.
Quando una frattura cambia la vita di tutta la famiglia
Una frattura viene spesso considerata un evento che interessa esclusivamente chi la subisce. In realtà, soprattutto quando coinvolge persone anziane o fragili, il suo impatto si estende ben oltre il singolo paziente.
Nel giro di pochi giorni possono cambiare le abitudini quotidiane, l’organizzazione familiare e perfino gli equilibri emotivi costruiti negli anni. Attività che prima sembravano semplici, come fare la spesa, preparare un pasto o raggiungere il medico, possono richiedere aiuto e pianificazione.
Per questo motivo una frattura rappresenta spesso una sfida condivisa.
Le settimane che seguono l’incidente
La fase immediatamente successiva alla frattura è spesso quella più impegnativa. Dolore, limitazioni nei movimenti, visite mediche, esami e percorsi riabilitativi possono generare un senso di disorientamento.
Anche quando il recupero procede bene, la persona può sentirsi improvvisamente più vulnerabile. La perdita temporanea di autonomia può essere difficile da accettare, soprattutto per chi è sempre stato indipendente.
In questa fase il supporto di familiari e amici diventa particolarmente importante.
Il ruolo dei caregiver
La parola caregiver indica chi presta assistenza in modo continuativo a una persona che ne ha bisogno. Nella maggior parte dei casi si tratta di un coniuge, di un figlio o di un familiare stretto.
Spesso questo ruolo nasce spontaneamente, senza preparazione specifica. Ci si ritrova a gestire appuntamenti, farmaci, spostamenti e attività domestiche, cercando allo stesso tempo di mantenere i propri impegni personali e professionali.
È una responsabilità che può essere gratificante, ma anche impegnativa.
Le emozioni che accompagnano il recupero
Una frattura non coinvolge soltanto il corpo. Può influenzare anche il benessere psicologico.
Chi ha subito l’incidente può sentirsi frustrato, preoccupato o meno sicuro nei movimenti. Allo stesso tempo i familiari possono vivere ansia, senso di responsabilità o timore che l’evento possa ripetersi.
Parlare apertamente di queste emozioni è importante. Ignorarle rischia di renderle più pesanti da gestire.
Recuperare l’autonomia passo dopo passo
Uno degli obiettivi più importanti del percorso di recupero è il ritorno all’autonomia.
Questo processo richiede tempo e pazienza. In alcuni momenti può sembrare lento, ma ogni piccolo progresso contribuisce a ricostruire fiducia e indipendenza.
Il sostegno della famiglia è fondamentale, ma altrettanto importante è lasciare spazio alla persona affinché possa recuperare gradualmente le proprie capacità. Aiutare non significa sostituirsi.
Chiedere aiuto quando serve
Molte famiglie affrontano tutto da sole, pensando che sia l’unica possibilità. In realtà esistono professionisti e servizi che possono offrire supporto.
Medici, fisioterapisti, infermieri, assistenti domiciliari e associazioni di pazienti possono contribuire a rendere il percorso meno gravoso.
Sapere di non essere soli rappresenta spesso una risorsa preziosa.
Un’esperienza che può insegnare qualcosa
Per quanto difficile, una frattura può diventare anche un’occasione per riflettere sulla prevenzione e sulla salute delle ossa.
Comprendere i fattori che hanno contribuito all’evento, valutare il rischio di nuove fratture e adottare strategie per ridurlo può aiutare a guardare al futuro con maggiore consapevolezza.
Curare la persona, non solo l’osso
Quando si parla di recupero, è naturale concentrarsi sulla guarigione della frattura. Ma la vera sfida è spesso più ampia.
Occorre prendersi cura della persona nel suo insieme, delle sue emozioni, delle sue relazioni e della sua autonomia. E occorre riconoscere il ruolo di chi la accompagna lungo questo percorso.
Perché una frattura può coinvolgere tutta la famiglia, ma il recupero può diventare un cammino condiviso che rafforza legami e consapevolezza.
La malattia algodistrofica, un volume per orientarsi
La sindrome algodistrofica, oggi indicata anche come Complex Regional Pain Syndrome, è una condizione dolorosa complessa, spesso sottodiagnosticata e difficile da intercettare nelle sue fasi iniziali. Il volume La malattia algodistrofica, a cura di Massimo Varenna, con la collaborazione di Francesco Orsini e Raffaele Di Taranto, edito da MakingLife, offre una sintesi aggiornata su epidemiologia, clinica, fisiopatologia, diagnosi e terapia.
Il testo accompagna il lettore in un percorso pensato per il clinico, con particolare attenzione alla necessità di riconoscere correttamente la malattia, distinguere l’algodistrofia dalle condizioni che possono imitarla e impostare una presa in carico tempestiva e coordinata. Ampio spazio è dedicato anche al ruolo dei bisfosfonati, alle sindromi dell’edema midollare e alla reazione di fase acuta.
Il volume è disponibile in PDF nell’area riservata BoneHealth.
Orologio circadiano, infiammazione e salute dell’osso
Per molto tempo l’orologio circadiano è stato associato soprattutto al sonno, alla veglia e alla secrezione di alcuni ormoni. Oggi questa visione appare riduttiva. Il sistema circadiano è una rete molecolare diffusa, capace di sincronizzare processi biologici diversi con l’alternanza quotidiana di luce e buio, attività e riposo, alimentazione e digiuno.
Questa organizzazione temporale riguarda anche il sistema immunitario. Le cellule dell’immunità innata e adattativa possiedono propri orologi molecolari, mentre segnali sistemici come cortisolo, melatonina, temperatura corporea, disponibilità energetica e ritmo sonno-veglia contribuiscono a regolare l’intensità e il momento della risposta infiammatoria. In condizioni fisiologiche, questa regolazione aiuta l’organismo a distribuire le risorse nel modo più efficiente possibile. La risposta immunitaria non è sempre uguale a sé stessa nelle ventiquattro ore: cambia in base al contesto, alla fase del ciclo circadiano e allo stato metabolico dell’organismo.
Quando l’infiammazione diventa cronica, però, il dialogo tra orologio biologico e sistema immunitario può alterarsi. Le oscillazioni fisiologiche perdono coordinamento, alcune risposte pro-infiammatorie possono rimanere persistentemente attivate e la capacità di risoluzione dell’infiammazione si riduce. Non è solo l’infiammazione a seguire il tempo biologico; è anche l’infiammazione, quando persiste, a modificare l’organizzazione temporale dei tessuti.
Questa prospettiva è particolarmente rilevante per le malattie muscoloscheletriche, dove dolore, rigidità, attività infiammatoria, metabolismo osseo e funzione articolare non sono fenomeni isolati, ma componenti di un equilibrio sistemico.
L’artrite reumatoide e il mattino come finestra clinica
L’artrite reumatoide è uno degli esempi più chiari di malattia infiammatoria con una forte impronta circadiana. La rigidità mattutina, il dolore articolare e il gonfiore tendono spesso a essere più intensi nelle prime ore del giorno. Questo andamento non è un semplice dato soggettivo, ma riflette una precisa dinamica biologica.
Durante la notte, nei pazienti con artrite reumatoide, può verificarsi un incremento dell’attività infiammatoria, con aumento di mediatori come interleuchina-6, TNF-alfa e altre citochine pro-infiammatorie. In parallelo, la risposta endogena del cortisolo può risultare insufficiente rispetto al carico infiammatorio. Il risultato è un disallineamento tra picco infiammatorio e capacità contro-regolatoria dell’organismo.
Questo fenomeno ha conseguenze pratiche. La rigidità mattutina non è soltanto un sintomo da registrare in anamnesi, ma un indicatore temporale della malattia. Dice qualcosa sul modo in cui l’infiammazione si distribuisce nel tempo e su come il paziente vive la propria patologia nelle ore in cui dovrebbe iniziare la giornata, muoversi, lavorare, svolgere attività quotidiane.
La cronobiologia ha inoltre contribuito allo sviluppo della cronoterapia con glucocorticoidi a rilascio modificato, studiata proprio per modulare l’infiammazione notturna e ridurre i sintomi del mattino. Il punto non è semplicemente anticipare o posticipare un farmaco, ma riconoscere che la stessa terapia può avere effetti diversi a seconda del momento in cui incontra il sistema biologico.
Per BoneHealth, questo aspetto è rilevante anche per un secondo motivo. L’artrite reumatoide si associa a un aumentato rischio di perdita ossea, sia locale, in sede periarticolare, sia sistemica. L’infiammazione cronica, la ridotta mobilità, l’uso prolungato di glucocorticoidi e alcuni fattori ormonali e metabolici possono contribuire alla fragilità scheletrica. Osservare la malattia attraverso il tempo biologico può quindi aiutare a integrare meglio attività infiammatoria, sintomi articolari e rischio osseo.
Il rimodellamento osseo ha un ritmo
Anche l’osso è un tessuto ritmico. Il rimodellamento scheletrico, basato sull’equilibrio dinamico tra riassorbimento osteoclastico e neoformazione osteoblastica, non procede in modo uniforme durante la giornata. Diversi marker del turnover osseo mostrano oscillazioni circadiane, con variazioni nelle concentrazioni sieriche o urinarie di frammenti del collagene e marker di formazione ossea.
Questa osservazione è importante perché sposta l’osso fuori da una rappresentazione statica. Lo scheletro non è solo una struttura meccanica, ma un tessuto metabolicamente attivo, sensibile a ormoni, nutrienti, carico meccanico, infiammazione, sonno e segnali circadiani. I geni dell’orologio biologico, come BMAL1, CLOCK, PER e CRY, sono stati studiati anche in relazione alla funzione di osteoblasti e osteoclasti. I dati sperimentali non sono sempre lineari e non autorizzano semplificazioni eccessive, ma indicano che il sistema circadiano partecipa alla regolazione dell’omeostasi ossea.
In questa prospettiva, alcune condizioni note per alterare il ritmo circadiano, come lavoro su turni, restrizione cronica del sonno, invecchiamento, disallineamento tra sonno e alimentazione, possono diventare fattori di interesse anche per il metabolismo osseo. Non necessariamente come cause dirette e isolate di osteoporosi, ma come elementi che possono contribuire a un terreno biologico più vulnerabile, soprattutto quando si sommano a menopausa, infiammazione cronica, sedentarietà, sarcopenia o terapie farmacologiche prolungate.
La questione è ancora aperta. Stabilire un nesso diretto tra alterazione circadiana e rischio fratturativo nell’uomo è complesso, perché richiede studi longitudinali, controllo di molte variabili e una valutazione integrata di sonno, attività fisica, dieta, ormoni, infiammazione e farmaci. Tuttavia, l’idea che il metabolismo osseo sia influenzato dal tempo biologico è ormai sufficientemente solida da meritare attenzione clinica e di ricerca.
Dal ritmo circadiano alla fragilità scheletrica
Osteoporosi
Il rimodellamento osseo mostra oscillazioni circadiane e i geni dell’orologio biologico partecipano alla regolazione di osteoblasti e osteoclasti. Le alterazioni del sonno, del ritmo luce-buio e del metabolismo potrebbero contribuire, insieme ad altri fattori, alla vulnerabilità scheletrica.
Artrite reumatoide
Rigidità e dolore mattutino riflettono una dinamica circadiana dell’infiammazione. Il disallineamento tra picchi notturni di citochine e risposta del cortisolo ha implicazioni cliniche e ha sostenuto lo sviluppo della cronoterapia con glucocorticoidi a rilascio modificato.
Osteoartrosi
Dolore, rigidità, carico articolare e qualità del sonno si influenzano reciprocamente. La ricerca sui ritmi circadiani nei tessuti articolari può contribuire a una lettura meno meccanicistica dell’osteoartrosi.
Fragilità ossea
La cronobiologia invita a considerare sonno, esposizione alla luce, attività fisica, alimentazione, infiammazione e timing terapeutico come elementi integrati nella valutazione del paziente fragile.
Infiammazione, metabolismo e osso fragile
Il collegamento tra infiammazione cronica e salute scheletrica passa attraverso l’oste immunologia, cioè lo studio delle interazioni tra sistema immunitario e tessuto osseo. Citochine pro-infiammatorie, cellule immunitarie attivate e vie molecolari condivise possono modificare l’equilibrio tra riassorbimento e formazione. In molte condizioni croniche, il problema non è solo la perdita di densità minerale ossea, ma la compromissione di un sistema più ampio: qualità dell’osso, massa muscolare, dolore, mobilità, rischio di caduta e capacità di recupero.
L’orologio circadiano si inserisce in questo quadro come regolatore trasversale. Coordina l’attività immunitaria, dialoga con il metabolismo energetico, modula la secrezione ormonale e può influenzare la risposta dei tessuti allo stress. Quando questo coordinamento si indebolisce, il sistema può diventare meno capace di spegnere l’infiammazione, riparare il danno, mantenere l’equilibrio metabolico e preservare l’integrità muscoloscheletrica.
Questo non significa che la correzione del ritmo circadiano possa essere presentata come terapia dell’osteoporosi o delle malattie infiammatorie articolari. Significa però che la valutazione clinica della fragilità ossea potrebbe, in futuro, includere con maggiore attenzione dimensioni oggi spesso considerate accessorie: qualità e timing del sonno, regolarità dei pasti, esposizione alla luce, attività fisica nelle diverse fasi della giornata, cronotipo, lavoro notturno, sintomi mattutini, andamento giornaliero del dolore e della fatica.
In altre parole, il tempo biologico potrebbe diventare una variabile clinica da osservare, non un dettaglio marginale.
Osteoartrosi, dolore e ritmi articolari
Anche nell’osteoartrosi la dimensione circadiana merita attenzione, sebbene il quadro sia diverso rispetto all’artrite reumatoide. L’osteoartrosi non è una malattia infiammatoria sistemica nello stesso senso della artrite reumatoide, ma oggi viene interpretata come una patologia dell’intera articolazione, in cui cartilagine, osso subcondrale, membrana sinoviale, muscolo e tessuti periarticolari partecipano a un processo complesso.
Il dolore artrosico può variare durante la giornata. Alcuni pazienti riferiscono rigidità all’avvio, altri peggioramento serale dopo il carico meccanico, altri ancora dolore notturno nelle fasi più avanzate. Queste differenze non sono sempre riconducibili a un’unica spiegazione, ma suggeriscono che ritmo di attività, carico articolare, infiammazione locale, sensibilizzazione del dolore e qualità del sonno siano strettamente intrecciati.
Studi sul ritmo circadiano nella cartilagine e nei tessuti articolari indicano che anche le strutture articolari possiedono meccanismi temporali propri. Il disallineamento circadiano potrebbe quindi influenzare non solo la percezione del dolore, ma anche la capacità del tessuto di rispondere a stress meccanico e infiammatorio. È un campo ancora in evoluzione, ma coerente con una visione più sistemica dell’osteoartrosi, meno centrata sulla sola usura meccanica e più attenta all’interazione tra tessuto, metabolismo, infiammazione e comportamento quotidiano.
Verso una medicina circadiana della fragilità
La medicina circadiana non propone di sostituire le terapie consolidate, ma di renderle più intelligenti rispetto al tempo biologico. Nel campo dell’infiammazione cronica questo approccio è già entrato nella discussione clinica attraverso la cronoterapia. Nel campo dell’osso è ancora una prospettiva emergente, ma potenzialmente fertile.
Per l’osteoporosi, le domande sono molte. Il timing dell’assunzione di alcuni farmaci può influenzarne tollerabilità, aderenza o risposta biologica? Le oscillazioni dei marker di turnover osseo dovrebbero essere considerate in modo più rigoroso nella pratica clinica e negli studi? La qualità del sonno e il disallineamento circadiano incidono sul rischio di fragilità attraverso vie endocrine, metaboliche o infiammatorie? Nei pazienti con artrite reumatoide o altre malattie infiammatorie croniche, una migliore sincronizzazione tra terapia, sintomi e ritmi biologici può contribuire anche alla protezione scheletrica?
Sono domande aperte, ma importanti. Il rischio, come spesso accade nelle aree emergenti, è trasformare un’intuizione scientifica promettente in una formula generica sullo stile di vita. La sfida è diversa: portare il tempo biologico dentro una medicina più precisa, capace di distinguere tra ipotesi, evidenze sperimentali, applicazioni cliniche già praticabili e prospettive ancora da validare.
Che cosa può cambiare per lo specialista
Per lo specialista del metabolismo osseo, la cronobiologia non è ancora un capitolo autonomo delle linee guida. Può però diventare una lente utile per leggere meglio alcuni pazienti.
Un paziente con osteoporosi e artrite reumatoide, dolore mattutino importante, sonno frammentato, terapia glucocorticoidea e ridotta mobilità non presenta semplicemente una somma di fattori di rischio. Presenta un sistema biologico in cui infiammazione, ormoni, ritmo sonno-veglia, attività fisica e rimodellamento osseo possono influenzarsi reciprocamente. Allo stesso modo, un paziente anziano con fragilità, insonnia, sarcopenia e scarsa esposizione alla luce naturale può avere una vulnerabilità che non si esaurisce nella densitometria.
Integrare queste informazioni non significa medicalizzare il sonno o trasformare ogni abitudine quotidiana in un parametro clinico. Significa riconoscere che l’osso vive dentro un organismo temporizzato. La densità minerale, il turnover, il rischio di caduta, la forza muscolare, il dolore e l’infiammazione sono influenzati anche da quando il corpo riposa, si muove, si alimenta, riceve luce, assume farmaci e affronta lo stress.
Questa è forse la lezione più interessante della cronobiologia applicata alla salute dell’osso: la fragilità non riguarda solo la quantità di osso che si perde, ma anche la capacità dell’organismo di mantenere nel tempo un equilibrio dinamico. E il tempo, in questo caso, non è soltanto l’età anagrafica. È anche il ritmo quotidiano con cui i sistemi biologici si coordinano o si disallineano.
Lo studio
Siyu ChenDavid Ray; A temporal dialogue between the circadian clock and chronic inflammatory diseases. Dis Model Mech 1 April 2026; 19 (4): dmm052749. doi: https://doi.org/10.1242/dmm.052749
La casa amica delle ossa
Per la maggior parte delle persone la casa rappresenta il luogo della tranquillità. È lo spazio che conosciamo meglio, dove ci muoviamo quasi senza pensarci e dove ogni oggetto sembra essere al proprio posto. Proprio questa familiarità, però, può nascondere qualche insidia.
Molte delle cadute che interessano le persone anziane o chi convive con una fragilità ossea avvengono infatti all’interno dell’ambiente domestico. Non durante attività particolarmente impegnative, ma nel corso di gesti quotidiani: alzarsi dal letto, raggiungere il bagno durante la notte, prendere un oggetto da uno scaffale o attraversare una stanza.
Per questo motivo la prevenzione non riguarda soltanto la salute delle ossa. Riguarda anche gli spazi in cui viviamo.
Perché il rischio cambia con il passare degli anni
Con l’età possono verificarsi cambiamenti che influenzano il modo in cui ci muoviamo. La vista può diventare meno efficiente in condizioni di scarsa illuminazione, l’equilibrio può essere meno stabile e la forza muscolare può diminuire progressivamente.
A questi fattori si possono aggiungere patologie croniche, farmaci che influenzano l’attenzione o la pressione arteriosa e una maggiore lentezza nei tempi di reazione.
Nessuno di questi elementi, preso singolarmente, determina necessariamente una caduta. Tuttavia, quando si combinano con piccoli ostacoli presenti in casa, il rischio può aumentare.
I pericoli che spesso non vediamo più
Uno degli aspetti più curiosi è che gli elementi più pericolosi sono spesso quelli che smettiamo di notare.
Un tappeto leggermente sollevato, un cavo lasciato vicino a una parete, una soglia tra due stanze o un pavimento particolarmente scivoloso possono diventare ostacoli significativi.
Poiché conviviamo con questi elementi da anni, tendiamo a considerarli innocui. Eppure basta una distrazione, una minore stabilità o un movimento più rapido del solito perché si trasformino in un problema.
Osservare la propria casa con occhi nuovi è spesso il primo passo per renderla più sicura.
Il bagno: uno degli ambienti più delicati
Tra tutti gli spazi domestici, il bagno merita un’attenzione particolare.
L’acqua, i pavimenti lisci e la necessità di compiere movimenti come entrare e uscire dalla doccia o dalla vasca possono aumentare il rischio di scivolamento.
Piccoli accorgimenti come tappetini antiscivolo, maniglie di sostegno o superfici più sicure possono contribuire a ridurre il rischio senza modificare radicalmente l’ambiente. Non si tratta di trasformare la casa in una struttura sanitaria, ma di renderla più adatta alle proprie esigenze.
La camera da letto e i percorsi notturni
Molte cadute avvengono durante la notte o nelle prime ore del mattino.
Alzarsi improvvisamente, muoversi al buio o avere difficoltà a orientarsi può aumentare il rischio di perdere l’equilibrio.
Una buona illuminazione, percorsi liberi da ostacoli e la possibilità di raggiungere facilmente gli oggetti di uso quotidiano possono fare una differenza importante. Anche dettagli apparentemente minimi possono contribuire a creare un ambiente più protettivo.
Scale e corridoi: attenzione alla continuità del movimento
Le scale rappresentano uno dei punti più critici della casa, soprattutto quando la mobilità non è più quella di un tempo.
Corrimano solidi, illuminazione adeguata e gradini facilmente distinguibili aiutano a muoversi con maggiore sicurezza. Lo stesso vale per corridoi e zone di passaggio, che dovrebbero rimanere il più possibile sgombri e facilmente percorribili.
L’obiettivo non è limitare il movimento, ma renderlo più sicuro.
Quando la tecnologia diventa un alleato
Negli ultimi anni sono diventate disponibili soluzioni semplici che possono aumentare il livello di sicurezza domestica.
Luci automatiche che si attivano al passaggio, sistemi di illuminazione notturna, sensori e dispositivi di emergenza possono rappresentare un aiuto concreto, soprattutto per chi vive da solo.
Non è necessario trasformare la propria abitazione in una casa tecnologica. Spesso bastano pochi interventi mirati per ottenere un miglioramento significativo.
Sicurezza e autonomia possono convivere
Parlare di prevenzione delle cadute non significa vivere nella paura.
Al contrario, significa creare le condizioni per continuare a muoversi, svolgere le proprie attività e mantenere la propria indipendenza il più a lungo possibile. Una casa più sicura non limita la libertà. La protegge.
Per questo gli interventi più efficaci sono spesso quelli che passano quasi inosservati e che permettono di vivere gli spazi quotidiani con maggiore serenità.
Una casa che si adatta a chi la abita
Le esigenze cambiano nel corso della vita e anche gli ambienti in cui viviamo possono evolvere insieme a noi.
Rendere la casa più adatta alle proprie necessità non significa rinunciare alle proprie abitudini o sentirsi più fragili. Significa riconoscere che la prevenzione è fatta di molti piccoli gesti quotidiani.
Per chi convive con una fragilità ossea, questi gesti possono contribuire a ridurre il rischio di caduta e a preservare ciò che conta di più: autonomia, sicurezza e qualità della vita.
Crinecerfont nella CAH pediatrica, meno glucocorticoidi senza perdere controllo
L’iperplasia surrenalica congenita classica, o CAH, è una malattia autosomica recessiva caratterizzata da un difetto della sintesi del cortisolo. Nella maggior parte dei casi, circa il 95%, è causata da varianti patogene del gene CYP21A2, che codifica per la 21-idrossilasi, enzima necessario alla produzione di cortisolo e aldosterone. Ne deriva una condizione complessa, nella quale coesistono insufficienza corticosurrenalica e produzione eccessiva di androgeni surrenalici.
La ridotta sintesi di cortisolo determina un aumento di CRF e ACTH, con stimolazione della steroidogenesi surrenalica. I precursori accumulati a monte del blocco enzimatico vengono così indirizzati verso la via androgenica. Nei bambini, l’eccesso di androgeni può causare pubarca precoce, accelerazione della crescita, avanzamento dell’età ossea, pubertà precoce centrale e, nel lungo periodo, compromissione della statura adulta.
Il difficile equilibrio dei glucocorticoidi
La terapia con glucocorticoidi ha storicamente due funzioni: sostituire il cortisolo carente e ridurre la produzione androgenica ACTH-mediata. Il problema è che, per ottenere un adeguato controllo degli androgeni, sono spesso necessarie dosi superiori a quelle richieste per la sola sostituzione fisiologica del cortisolo.
Nelle linee guida, l’idrocortisone resta il glucocorticoide preferito nei pazienti pediatrici in crescita, per la sua emivita breve e per il minore rischio di soppressione della crescita rispetto a glucocorticoidi più potenti e a lunga durata d’azione. Tuttavia, nella pratica clinica, il bilanciamento tra iperandrogenismo e ipercortisolismo rimane difficile. Un controllo insufficiente espone a maturazione scheletrica accelerata e alterazioni puberali; un trattamento eccessivo aumenta il rischio di effetti avversi sistemici.
Perché il tema riguarda anche l’osso
Per gli specialisti del metabolismo osseo, la CAH pediatrica rappresenta un modello clinico particolarmente interessante. Da un lato, l’eccesso androgenico può accelerare la maturazione delle cartilagini di accrescimento e compromettere la crescita lineare. Dall’altro, l’esposizione prolungata a dosi sovrafisiologiche di glucocorticoidi può interferire con la salute scheletrica già in età evolutiva.
La mini-review richiama studi nei quali dosi più elevate di glucocorticoidi risultano correlate negativamente con densità minerale ossea e contenuto minerale osseo a livello femorale e vertebrale. Questo dato si inserisce in un quadro più ampio di complicanze a lungo termine, che include rischio di osteoporosi e fratture in età adulta, oltre a obesità, insulino-resistenza, ipertensione e alterazioni cardiometaboliche.
In questo senso, ridurre l’esposizione cronica ai glucocorticoidi senza perdere il controllo degli androgeni non è soltanto un obiettivo endocrinologico. È anche una strategia di prevenzione scheletrica e metabolica.
Crinecerfont come trattamento aggiuntivo
Crinecerfont è un antagonista orale del recettore CRF1, approvato negli Stati Uniti come trattamento aggiuntivo alla terapia sostitutiva con glucocorticoidi nei pazienti con CAH classica dai 4 anni di età. Il farmaco agisce a livello ipofisario riducendo l’eccesso di ACTH e, di conseguenza, la produzione androgenica surrenalica.
Il punto decisivo è che crinecerfont non sostituisce la terapia con glucocorticoidi. I pazienti con CAH continuano ad avere bisogno della sostituzione del cortisolo, e in molti casi anche della terapia mineralcorticoide. Tuttavia, controllando la componente ACTH-mediata dell’iperandrogenismo, crinecerfont può consentire una riduzione delle dosi di glucocorticoidi verso intervalli più fisiologici.
Negli studi clinici pediatrici di fase 3, il trattamento con crinecerfont ha consentito riduzioni clinicamente significative della dose di glucocorticoidi rispetto al placebo, mantenendo o migliorando il controllo dell’androstenedione rispetto al basale. La figura riportata nello studio mostra, ad esempio, una maggiore percentuale di pazienti trattati con crinecerfont in grado di raggiungere riduzioni della dose giornaliera totale di glucocorticoidi o una semplificazione del regime terapeutico.
Come ridurre i glucocorticoidi
Le raccomandazioni degli esperti insistono su un principio fondamentale: la riduzione dei glucocorticoidi deve essere individualizzata. Devono essere considerati obiettivi clinici, fabbisogno di cortisolo, età, stadio puberale, stile di vita, aderenza terapeutica e situazione familiare.
Prima di iniziare crinecerfont è necessario definire un quadro basale, includendo il controllo androgenico, con androstenedione, 17-idrossiprogesterone, ACTH e testosterone quando appropriato, e la valutazione della terapia mineralcorticoide mediante renina ed elettroliti. È importante che i prelievi vengano eseguiti con modalità coerenti nel tempo, perché i valori di 17-OHP e androstenedione possono variare sensibilmente in relazione all’orario e alla distanza dall’ultima dose di glucocorticoide.
Nei pazienti con androgeni già a target o inferiori al target e in terapia con dosi sovrafisiologiche di glucocorticoidi, la riduzione può essere iniziata anche dopo circa un mese dall’avvio di crinecerfont. La raccomandazione pratica è procedere per step, riducendo la dose totale giornaliera del 10-20% alla volta. Le dosi non devono mai scendere sotto il livello necessario per la sostituzione fisiologica del cortisolo.
Il target non è uguale per tutti
Non esiste un singolo valore che definisca la dose fisiologica di glucocorticoide per ogni paziente. I dati discussi dagli autori suggeriscono che, per molti bambini e adolescenti, un intervallo di 8-11 mg/m²/die di idrocortisone possa essere sufficiente per la sostituzione fisiologica, ma alcuni pazienti possono richiedere dosi più alte per evitare insufficienza surrenalica.
Anche il target androgenico va personalizzato. L’androstenedione può essere utile per guidare la titolazione, anche perché presenta minore variabilità diurna rispetto alla 17-OHP. In generale, l’obiettivo è mantenere gli androgeni vicino al range di normalità, così da favorire una normale velocità di crescita, evitare eccessivo avanzamento dell’età ossea e ridurre i segni clinici di iperandrogenismo.
Monitoraggio clinico e laboratoristico
Dopo ogni riduzione della dose, il monitoraggio deve essere frequente. Gli autori raccomandano di rivalutare l’andamento dopo circa 1-3 mesi, considerando androgeni, crescita, età ossea, pressione arteriosa, segni di iperandrogenismo, segni di ipercortisolismo, aderenza terapeutica e sintomi di insufficienza surrenalica.
Un aspetto spesso sottovalutato riguarda la terapia mineralcorticoide. Riducendo l’idrocortisone, si riduce anche il suo effetto mineralcorticoide. Di conseguenza, possono essere necessari aggiustamenti del fludrocortisone e dell’apporto di sale, soprattutto nei pazienti con forma salt-wasting, negli sportivi o nei periodi di caldo intenso.
Sospensione steroidea e insufficienza surrenalica
La riduzione dei glucocorticoidi può associarsi a sintomi da sospensione, soprattutto nei pazienti precedentemente esposti a dosi elevate, a farmaci a lunga durata d’azione o a riduzioni troppo rapide. Fatigue, nausea, dolori muscolari e articolari, cefalea, malessere generale, disturbi del sonno e modificazioni dell’umore possono sovrapporsi ai sintomi di insufficienza corticosurrenalica.
La distinzione clinica è importante. I sintomi da sospensione possono comparire anche quando la dose resta fisiologica o superiore. L’insufficienza corticosurrenalica, invece, si verifica quando la dose è inadeguata rispetto al fabbisogno di cortisolo e richiede un aumento della terapia sostitutiva. In caso di sintomi significativi, la riduzione deve essere sospesa; se necessario, la dose va riportata almeno parzialmente verso il livello precedente e la successiva riduzione deve essere più graduale.
Educare le famiglie allo stress dosing
Un punto centrale delle raccomandazioni è l’educazione di pazienti, genitori e caregiver. Crinecerfont non elimina il rischio di crisi surrenalica. Durante infezioni, febbre, vomito, diarrea, traumi o interventi chirurgici, il paziente deve ricevere dosi da stress di glucocorticoide.
Le raccomandazioni sottolineano che la tradizionale indicazione di triplicare la dose abituale potrebbe non essere sufficiente nei pazienti che, grazie a crinecerfont, assumono dosi ridotte di glucocorticoidi. Per questo vengono proposte indicazioni specifiche basate su equivalenti di idrocortisone e sulla gravità dello stress fisico. L’idrocortisone resta il farmaco preferito per lo stress dosing; il desametasone non è raccomandato nelle situazioni di stress moderato o maggiore per il lento inizio d’azione e l’assenza di attività mineralcorticoide.
Una svolta da gestire con prudenza clinica
L’introduzione di crinecerfont modifica il modo di pensare la terapia della CAH classica. Il glucocorticoide può essere progressivamente riportato verso la sua funzione primaria, cioè la sostituzione del cortisolo, mentre il controllo dell’eccesso androgenico può essere supportato da una terapia aggiuntiva non steroidea.
Per la popolazione pediatrica, il potenziale beneficio è rilevante: migliore equilibrio tra crescita, maturazione ossea, controllo puberale, prevenzione metabolica e riduzione dell’esposizione steroidea cronica. Allo stesso tempo, la riduzione dei glucocorticoidi non può essere automatica. Richiede gradualità, competenza endocrinologica, monitoraggio stretto e una famiglia ben istruita nella gestione del rischio surrenalico.
Per chi si occupa di metabolismo osseo, il messaggio è chiaro: nella CAH pediatrica il controllo endocrino non riguarda soltanto androgeni e cortisolo, ma anche traiettorie di crescita, maturazione scheletrica e salute dell’osso nel lungo periodo. L’arrivo di crinecerfont apre uno spazio nuovo, ma la qualità della presa in carico continuerà a dipendere dalla capacità di integrare terapia, monitoraggio e prevenzione.
Lo studio
Natalie J Nokoff, Patricia Y Fechner, Mimi S Kim, Ian Marshall, Deborah P Merke, Kyriakie Sarafoglou, Andrea L Hartzell, Vivian H Lin, Paul Thornton, Glucocorticoid reduction after starting crinecerfont in pediatric patients with classic congenital adrenal hyperplasia: practical perspectives, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2026;, dgag192.
Le ossa e il peso corporeo: essere magri è sempre un vantaggio?
Per molti anni la magrezza è stata associata quasi automaticamente a un’immagine di salute. In una società in cui sovrappeso e obesità rappresentano problemi sempre più diffusi, mantenere un peso contenuto viene spesso percepito come una scelta sempre positiva.
La realtà è più complessa. Se è vero che l’eccesso di peso può aumentare il rischio di numerose malattie, è altrettanto vero che un peso corporeo troppo basso può avere conseguenze sulla salute. Tra queste, alcune riguardano direttamente le ossa.
È un aspetto che sorprende molte persone, perché il legame tra peso corporeo e fragilità scheletrica è meno conosciuto rispetto ad altri fattori di rischio.
Le ossa hanno bisogno di equilibrio
Lo scheletro è un tessuto vivo che si rinnova continuamente. Per mantenersi forte ha bisogno di nutrienti adeguati, attività fisica e stimoli meccanici prodotti dal movimento e dal carico corporeo.
Quando il peso è molto basso, questi meccanismi possono essere influenzati. Da un lato l’organismo può disporre di minori risorse nutrizionali; dall’altro le ossa ricevono meno stimoli meccanici legati al sostegno del peso corporeo.
Questo non significa che una persona magra svilupperà necessariamente osteoporosi. Significa però che un peso molto ridotto rappresenta un elemento da considerare nella valutazione della salute ossea.
Non conta solo il numero sulla bilancia
Quando si parla di peso corporeo è facile concentrarsi esclusivamente sui chilogrammi. In realtà ciò che conta è molto di più.
La composizione corporea, la presenza di una buona massa muscolare, l’alimentazione e lo stato generale di salute hanno un ruolo fondamentale. Due persone con lo stesso peso possono avere condizioni molto diverse tra loro.
Negli ultimi anni si è compreso sempre meglio quanto il muscolo contribuisca alla protezione dello scheletro. Per questo motivo una perdita significativa di massa muscolare può rappresentare un problema anche per le ossa.
Alimentazione e salute scheletrica
Le ossa hanno bisogno di un apporto adeguato di proteine, calcio, vitamina D e molti altri nutrienti. Quando l’alimentazione è insufficiente o squilibrata per periodi prolungati, il metabolismo osseo può risentirne.
Questo fenomeno può verificarsi in diverse situazioni: diete molto restrittive, perdita di peso involontaria, malattie croniche o condizioni che riducono l’assorbimento dei nutrienti.
In questi casi il problema non riguarda soltanto il peso corporeo, ma il fatto che l’organismo potrebbe non ricevere tutto ciò che serve per mantenere efficiente il proprio scheletro.
Un tema che riguarda anche i più giovani
Quando si parla di fragilità ossea si pensa spesso alle persone anziane. Tuttavia, il rapporto tra peso corporeo e salute delle ossa interessa anche i più giovani.
L’età dello sviluppo e la prima età adulta rappresentano fasi cruciali per la costruzione del patrimonio osseo. Alimentazione adeguata, attività fisica e buono stato nutrizionale contribuiscono a costruire una base importante per gli anni successivi.
Per questo motivo situazioni di sottopeso prolungato o disturbi alimentari meritano particolare attenzione anche dal punto di vista scheletrico.
Essere magri non significa essere fragili
È importante evitare un equivoco. Questo articolo non vuole suggerire che la magrezza sia necessariamente un problema.
Molte persone hanno una costituzione naturalmente esile e godono di ottima salute. Il punto non è raggiungere un peso specifico, ma mantenere un equilibrio che consenta all’organismo di funzionare correttamente.
La salute delle ossa dipende da molti fattori e il peso corporeo è solo uno di questi.
Quando può essere utile approfondire
In presenza di perdita di peso significativa, sottopeso persistente, fratture apparentemente sproporzionate rispetto al trauma o altri fattori di rischio, può essere opportuno parlarne con il medico.
Valutare la salute ossea significa osservare la persona nel suo insieme. Non esiste un singolo indicatore capace di raccontare tutta la storia.
Proprio per questo la valutazione clinica, associata a eventuali esami specifici, aiuta a comprendere meglio la situazione e a individuare eventuali strategie di prevenzione.
Cercare il giusto equilibrio
La salute raramente coincide con gli estremi. Vale per molti aspetti della vita e vale anche per il peso corporeo.
Le ossa non chiedono un numero preciso sulla bilancia. Chiedono movimento, nutrimento adeguato e attenzione ai segnali che il corpo invia nel tempo.
Prendersi cura del proprio scheletro significa anche riconoscere che il benessere nasce dall’equilibrio. E che, a volte, essere troppo leggeri può non essere un vantaggio quanto immaginiamo.
Ipotiroidismo congenito, quando la genetica guida la clinica
L’ipotiroidismo congenito è una delle principali cause prevenibili di deficit neurocognitivo. Per questo la diagnosi neonatale e l’avvio tempestivo della terapia con levotiroxina rappresentano un obiettivo prioritario di sanità pubblica. Gli ormoni tiroidei sono essenziali per crescita, metabolismo e sviluppo neurologico; una carenza non riconosciuta nelle prime fasi della vita può avere conseguenze permanenti.
Dalla metà degli anni Settanta, lo screening neonatale basato soprattutto sul dosaggio del TSH ha consentito di intercettare precocemente molte forme di ipotiroidismo congenito primario. Tuttavia, il quadro clinico è più complesso di quanto lo screening lasci intendere. L’ipotiroidismo congenito comprende condizioni diverse, dalla transitoria ipertireotropinemia neonatale alle forme permanenti da deficit di ormone tiroideo o di tireotropina.
Oltre il TSH neonatale
L’articolo pubblicato su The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism propone un approccio al paziente basato su casi clinici, con l’obiettivo di mostrare quando la genetica può incidere sulle decisioni reali. Il punto non è trasformare ogni neonato con ipotiroidismo congenito in un caso genetico complesso, ma usare il test molecolare quando può modificare diagnosi, prognosi, trattamento o counseling familiare.
Lo screening basato sul TSH è efficace per molte forme primarie, ma può non riconoscere l’ipotiroidismo congenito centrale, nel quale il problema riguarda l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. In questi pazienti il TSH può essere normale o inappropriatamente basso rispetto ai livelli di FT4. La diagnosi può emergere più tardi, davanti a rallentamento della crescita, ritardo puberale o altri segni di deficit ipofisario.
Disgenesia, disormonogenesi e forme sindromiche
La causa più frequente di ipotiroidismo congenito primario è la disgenesia tiroidea, che comprende ectopia, agenesia, ipoplasia ed emiagenesia della tiroide. Nonostante i progressi della genetica, nella maggior parte di questi casi non viene identificato un difetto molecolare. Alcuni geni, tra cui NKX2-1, PAX8, FOXE1, TSHR, GLIS3 e altri, sono però associati a quadri specifici, spesso con manifestazioni extratiroidee.
Diversa è la disormonogenesi, nella quale la tiroide è generalmente presente e sviluppata, ma è alterata una fase della sintesi degli ormoni tiroidei. Sono coinvolti geni come TG, TPO, SLC5A5, SLC26A4, DUOX2, DUOXA2, IYD e SLC26A7. In queste forme possono comparire gozzo, difetti di organificazione dello iodio e necessità di mantenere un controllo accurato del TSH per prevenire progressione del volume tiroideo.
Le forme sindromiche rappresentano il campo in cui la genetica ha forse l’impatto clinico più evidente. L’ipotiroidismo può associarsi a manifestazioni neurologiche, polmonari, uditive, renali, scheletriche o metaboliche. In questi casi, il test genetico non serve soltanto a dare un nome alla malattia, ma a organizzare la presa in carico multidisciplinare.
Quando il fenotipo suggerisce il gene
Uno dei casi descritti riguarda una neonata con ipotiroidismo congenito primario, tiroide eutopica e grave malattia polmonare neonatale. L’identificazione di una variante de novo di NKX2-1 ha consentito la diagnosi di sindrome brain-lung-thyroid. Questo gene codifica un fattore di trascrizione fondamentale per lo sviluppo di tiroide, polmone e sistema nervoso. Il riconoscimento molecolare è cruciale perché le manifestazioni respiratorie possono essere severe e potenzialmente letali, mentre quelle neurologiche possono essere inizialmente sfumate.
Un altro caso mostra come un ipotiroidismo congenito apparentemente tiroideo possa riflettere un difetto di segnalazione ormonale. In un bambino con restrizione di crescita intrauterina, brachidattilia, ossificazioni ectopiche sottocutanee, resistenza al TSH e al PTH, l’identificazione di una variante di GNAS ha portato alla diagnosi di pseudipoparatiroidismo di tipo 1. Qui l’ipotiroidismo non dipende da una tiroide strutturalmente anomala, ma da una resistenza alla segnalazione del TSH.
Disormonogenesi, gozzo e rischio di sottovalutazione
I casi di disormonogenesi descritti evidenziano l’importanza di integrare dati clinici, ecografici, scintigrafici e genetici. Un neonato con gozzo e sordità neurosensoriale ha ricevuto diagnosi di sindrome di Pendred, legata a varianti in SLC26A4. In un’altra paziente, un ipotiroidismo congenito severo con gozzo e test al perclorato fortemente positivo ha orientato verso un difetto di organificazione, poi confermato da varianti in TPO.
Questi esempi indicano che la genetica può aiutare a distinguere forme transitorie e permanenti, a prevedere il rischio di gozzo, a modulare l’intensità del trattamento e a identificare complicanze extratiroidee. Nel caso della sindrome di Pendred, ad esempio, l’associazione con ipoacusia neurosensoriale impone un percorso audiologico specifico, oltre al follow-up endocrinologico.
L’ipotiroidismo centrale non va perso
Particolarmente rilevante è il tema dell’ipotiroidismo congenito centrale. In due fratelli con rallentamento della crescita, FT4 bassa e TSH non elevato, l’identificazione di una variante di IGSF1 ha permesso di diagnosticare una forma X-linked di deficit di IGSF1. Questa condizione è oggi riconosciuta come una delle principali cause di ipotiroidismo centrale isolato.
Il fenotipo può includere deficit parziale o transitorio di GH, ritardo puberale, macroorchidismo, ipoprolattinemia e incremento della massa grassa. La variabilità anche tra familiari con la stessa variante richiama un punto essenziale: la genetica aiuta a interpretare il quadro, ma non sostituisce la valutazione clinica e biochimica longitudinale.
Non tutti devono fare il test genetico
Le linee guida più recenti non raccomandano il counseling genetico come procedura routinaria per tutti i pazienti con ipotiroidismo congenito. Il test è particolarmente indicato nelle forme centrali, sindromiche, familiari, nei casi con anomalie extratiroidee o quando il risultato può modificare la gestione clinica.
Negli ipotiroidismi congeniti primari isolati, la genetica ha senso se può rispondere a una domanda precisa: la forma è permanente o transitoria? Esiste un rischio di gozzo o noduli? Vanno cercate manifestazioni extratiroidee? Il trattamento può essere personalizzato? Qual è il rischio di ricorrenza per la famiglia?
Una medicina di precisione da usare con prudenza
Il sequenziamento di nuova generazione ha ampliato in modo significativo il catalogo dei geni associati all’ipotiroidismo congenito. Ha anche mostrato che alcuni casi possono avere un’architettura oligogenica, con il contributo di varianti in più geni, e che le varianti non codificanti possono svolgere un ruolo finora sottostimato.
Restano però limiti importanti. Molte varianti sono classificate come di significato incerto; la penetranza può essere incompleta; l’espressività può variare anche all’interno della stessa famiglia. Inoltre, i pannelli genetici non sono tutti uguali e possono non rilevare varianti introniche profonde, alterazioni strutturali, difetti regolatori o modificazioni epigenetiche.
Dalla diagnosi al follow-up
Il messaggio clinico è pragmatico. Nella fase neonatale, la priorità resta trattare presto e bene: la decisione di iniziare la levotiroxina dipende soprattutto dalla gravità biochimica e dal contesto clinico, non dal genotipo. La genetica diventa più rilevante nel tempo, quando aiuta a definire eziologia, durata del trattamento, target terapeutici, rischio di recidiva, follow-up degli organi coinvolti e counseling familiare.
L’ipotiroidismo congenito non va considerato solo come un valore alterato di TSH o FT4, ma come un possibile segnale di un difetto più ampio dello sviluppo, della sintesi ormonale o della segnalazione endocrina. La genetica non sostituisce la clinica, ma può renderla più precisa, più anticipatoria e più utile per il paziente e la famiglia.
Lo studio
Adrien Nguyen Quoc, Dulanjalee Kariyawasam, Michel Polak, Aurore Carré, Athanasia Stoupa, Approach to the patient: genetics and management of congenital hypothyroidism, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2026;, dgag215.
