Nell’annosa questione della discontinuazione del denosumab, tutte le raccomandazioni cliniche enfatizzano come sia necessaria una terapia di consolidamento farmacologico con un aminobisfosfonato al fine di contrastare la perdita di massa ossea e le fratture vertebrali da rimbalzo (1); tuttavia ad oggi non è noto quale sia il migliore regime di terapia per quanto riguarda la molecola da utilizzare, il timing di somministrazione e la durata del trattamento.

Gestione terapeutica dei pazienti alla sospensione del denosumab, studi osservazionali

Nel Gennaio del 2019 Lamy O et al pubblicano nella sezione Therapeutics and Medical Management di Current Osteoporosis Reports (2) alcune utili raccomandazioni per la gestione terapeutica dei pazienti alla sospensione del denosumab.

La prima parte dell’articolo è dedicata alle poche evidenze scientifiche presenti in letteratura, in particolare gli autori segnalano i seguenti studi osservazionali:

• Freemantle N et al (3) descrivono 115 donne con osteoporosi post-menopausale (T-score lombare o femorale compreso fra -2 e -4) trattate con denosumab 60 mg sc ogni 6 mesi per 1 anno e quindi shiftate ad alendronato 70 mg alla settimana per un altro anno (start della terapia con alendronato: 6 mesi dalla seconda somministrazione di denosumab), dimostrando alla fine dei 12 mesi di terapia con alendronato una sostanziale stabilità del guadagno densitometrico ottenuto nel primo anno di terapia con denosumab (gli autori concludono per un effetto protettivo dell’alendronato);
• Lehmann T et al (4) descrivono 22 donne con osteoporosi post-menopausale (7 con fratture vertebrali e 7 con fratture non vertebrali) trattate con denosumab 60 mg sc ogni 6 mesi per 2 anni e mezzo e quindi shiftate ad una singola infusione di zoledronato 5 mg ev (somministrato 6 mesi dall’ultima puntura di denosumab), dimostrando una perdita del guadagno di BMD lombare e femorale rispettivamente del 40% e 45% ma l’assenza di fratture vertebrali da rimbalzo a 5 anni di follow-up dopo la sospensione del denosumab (gli autori concludono per un effetto protettivo dello zoledronato sulle fratture a fronte di una perdita significativa della BMD);
• Reid IR et al (5) descrivono 6 donne con osteoporosi post-menopausale trattate con denosumab 60 mg sc ogni 6 mesi per 7 anni (pazienti dello studio Freedom) e quindi shiftate ad una singola infusione di zoledronato 5 mg ev (somministrato 6 mesi dall’ultima puntura di denosumab), dimostrando una perdita del guadagno di BMD lombare e femorale rispettivamente del 50% e 100% ma l’assenza di fratture vertebrali da rimbalzo a 2 anni di follow-up dopo la sospensione del denosumab (gli autori concludono per un effetto di protezione parziale dello zoledronato);
• Horne AM et al (6) descrivono 11 donne con osteoporosi post-menopausale trattate con denosumab 60 mg sc ogni 6 mesi per 2 anni (dopo 1 anno di romosozumab -pazienti dello studio FRAME-) e quindi shiftate ad una singola infusione di zoledronato 5 mg ev (somministrato con una latenza temporale dall’ultima puntura di denosumab compresa fra 15 giorni e 5 mesi e mezzo -latenza media di 2 mesi-), dimostrando una perdita del guadagno di BMD lombare e femorale rispettivamente del 27% (ritenzione del guadagno di BMD pari al 73%) e 13% (ritenzione del guadagno di BMD pari all’87%) ad un follow-up inferiore ad 1 anno (ad un follow-up di 2 anni si verifica una minima ulteriore perdita di BMD lombare e femorale); in questo stesso studio osservazionale, 5 donne sono invece shiftate a risedronato 35 mg alla settimana per 1 anno (start della terapia con risedronato: 6 mesi dall’ultima somministrazione di denosumab) con una perdita di BMD lombare e femorale rispettivamente del 59% e 36% ad un follow-up di 1 anno (gli autori concludono per un migliore effetto sul mantenimento della BMD se lo zoledronato viene somministrato a 7-8 mesi dall’ultima puntura di denosumab);
• Leder BZ et al (7) descrivono 50 donne che hanno completato il DATA study (2 anni di teriparatide o denosumab o entrambi seguiti nei successivi 2 anni dalla terapia alternativa o da denosumab dopo terapia combinata) e che sono valutate a 15 mesi dalla fine dello studio: la BMD è mantenuta solo nelle pazienti che hanno ricevuto una immediata terapia anti-riassorbitiva (denosumab, zoledronato, alendronato o ibandronato orale) e nessuna paziente ha sviluppato fratture vertebrali (gli autori concludono per la necessità di una tempestiva terapia di consolidamento farmacologico alla sospensione del denosumab o del teriparatide);
• Anastasilakis AD et al (8) descrivono 27 donne con osteoporosi post-menopausale (10 pazienti con fratture vertebrali) trattate con denosumab 60 mg sc ogni 6 mesi (durata media della terapia pari a 2 anni) e quindi shiftate (dopo raggiungimento di T-score osteopenico) ad una singola infusione di zoledronato 5 mg ev (somministrato 6 mesi dall’ultima puntura di denosumab con una finestra temporale di 3 settimane), dimostrando un incremento (anche se non significativo) della BMD lombare e femorale a 12 mesi e un ritorno al valore basale a 24 mesi e la comparsa in una paziente di 2 fratture vertebrali a 12 mesi dopo l’infusione (gli autori concludono per un effetto protettivo dello zoledronato sulla BMD).

Che cosa si può dedurre dagli studi osservazionali

Gli studi suddetti permettono di fare le seguenti considerazioni

• al fine di contrastare la perdita di BMD alla discontinuazione del denosumab, la scelta deve ricadere necessariamente su un aminobisfosfonato “efficace” con elevata affinità per i cristalli di idrossiapatite e con elevata potenza anti-riassorbitiva (alendronato orale, zoledronato endovena);
• il timing di somministrazione dell’aminobisfosfonato cambia a seconda che si tratti di una formulazione orale o endovena: è consigliabile iniziare la somministrazione dell’alendronato orale a partire da 5-6 mesi dall’ultima puntura di denosumab in modo che il farmaco inizi il suo progressivo accumulo nella matrice ossea mano a mano che riparte il rimodellamento osseo alla discontinuazione del denosumab, mentre è consigliabile infondere lo zoledronato endovena 7-8 mesi dall’ultima puntura di denosumab (o in base al valore appropriato di CTX sierico) in modo da sfruttare il momento di picco del CTX sierico alla discontinuazione del denosumab e al tempo stesso non aspettare troppo a lungo e rischiare una frattura vertebrale da rimbalzo;
• è necessario in corso di terapia di consolidamento farmacologico per un follow-up di due anni eseguire un monitoraggio del CTX sierico ogni circa 3 mesi (target del CTX sierico inferiore al limite superiore del range pre-menopausale pari a 0,300 ng/ml) e della DEXA lombare e femorale ogni 12 mesi (variazione della BMD inferiore al LSC -least significant change- pari al 5% per la colonna e al 4% per il collo femorale).

Che cosa è opportuno fare nella discontinuazione del denosumab

Alla luce delle suddette considerazioni, gli autori propongono:

• per i pazienti per i quali si è scelta come terapia di consolidamento l’alendronato orale 70 mg alla settimana:
  – se il corso di follow-up il valore di CTX sierico è inferiore a 0,300 ng/ml e/o la variazione della BMD è inferiore al LSC, si prosegue con alendronato 70 mg alla settimana;
  – se al contrario il valore di CTX sierico è superiore a 0,300 ng/ml e/o la variazione della BMD è superiore al LSC, si shifta da alendronato 70 mg alla settimana a zoledronato 5 mg endovena;
• per i pazienti per i quali si è scelta come terapia di consolidamento l’infusione di zoledronato 5 mg endovena:
  – se il corso di follow-up il valore di CTX sierico è inferiore a 0,300 ng/ml e/o la variazione della BMD è inferiore al LSC, si prosegue con il follow-up;
  – se al contrario il valore di CTX sierico è superiore a 0,300 ng/ml e/o la variazione della BMD è superiore al LSC, si somministra una seconda infusione di zoledronato 5 mg endovena.

In caso di fratture vertebrali da rimbalzo in corso di discontinuazione del denosumab, gli autori consigliano quanto segue:

• la vertebroplastica è controindicata in quanto può favorire ulteriori cedimenti vertebrali
• è necessario eseguire un pannello biochimico completo del metabolismo fosfo-calcico (incluso il CTX sierico) e una RMN del rachide lombare e dorsale
• è necessaria la immediata riassunzione della terapia con denosumab
• in assenza di controindicazioni e dopo avere accertato la soppressione del CTX sierico, è necessario aggiungere al denosumab la terapia anabolizzante con teriparatide
• alla discontinuazione del teriparatide dopo due anni, è necessario proseguire con il denosumab con una o più somministrazioni (a seconda del target della BMD)
• dopo la discontinuazione del denosumab, è necessario iniziare un potente aminobisfosfonato.

Applicabilità delle raccomandazioni

Se da un lato le suddette raccomandazioni rappresentano un tentativo di impostare un follow-up attento e approfondito del paziente che discontinua la terapia con denosumab, dall’altro sono poco applicabili alla pratica clinica quotidiana per svariati motivi, non ultimo il fatto che la terapia di consolidamento potrebbe spesso essere off-label (pazienti con densitometria nel range non osteoporotico, infusione di zoledronato con intervallo inferiore a un anno).
Sono necessari studi randomizzati per una corretta validazione delle suddette raccomandazioni. Sono in corso due studi di intervento, randomizzati, open-label, con lo scopo di indagare l’effetto sulla BMD di una singola infusione di zoledronato 5 mg ev (NCT03087851 e NCT02499237).

Bibliografia

1. Meier C, Uebelhart B, Aubry-Rozier B et al. Osteoporosis drug treatment: duration and management after discontinuation. A position statement from the SVGO/ASCO. Swiss Med Wkly. 2017 Aug 16;147:w14484.
2. Lamy O, Stoll D, Aubry-Rozier B, Rodriguez EG. Stopping Denosumab. Curr Osteoporos Rep. 2019 Feb;17(1):8-15.
3. Freemantle N, Satram-Hoang S, Tang ET et al. Final results of the DAPS (Denosumab Adherence Preference Satisfaction) study: a 24-month, randomized, crossover comparison with alendronate in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2012 Jan;23(1):317-26.
4. Lehmann T, Aeberli D. Possible protective effect of switching from denosumab to zoledronic acid on vertebral fractures. Osteoporos Int. 2017 Oct;28(10):3067-3068.
5. Reid IR, Horne AM, Mihov B, Gamble GD. Bone Loss After Denosumab: Only Partial Protection with Zoledronate. Calcif Tissue Int. 2017 Oct;101(4):371-374.
6. Horne AM, Mihov B, Reid IR. Bone Loss After Romosozumab/Denosumab: Effects of Bisphosphonates. Calcif Tissue Int. 2018 Jul;103(1):55-61.
7. Leder BZ, Tsai JN, Jiang LA, Lee H. Importance of prompt antiresorptive therapy in postmenopausal women discontinuing teriparatide or denosumab: The Denosumab and Teriparatide Follow-up study (DATA-Follow-up). Bone. 2017 May;98:54-58.
8. Anastasilakis AD, Papapoulos SE, Polyzos SA, Appelman-Dijkstra NM, Makras P. Zoledronate for the Prevention of Bone Loss in Women Discontinuing Denosumab Treatment. A Prospective 2-year Clinical Trial. J Bone Miner Res. 2019 Aug 21.