L’ipoparatiroidismo cronico è una delle poche endocrinopatie in cui la terapia ormonale sostitutiva non è ancora una prassi clinica consolidata. Lo studio pubblicato da Palermo et al. esplora i limiti delle attuali opzioni terapeutiche con PTH ricombinante e presenta palopegteriparatide come la prima vera terapia sostitutiva, capace di migliorare non solo i parametri biochimici ma anche la qualità della vita e la funzione renale. Una nuova frontiera si apre nella gestione di questa complessa patologia.
Un disordine raro e le sue insidie terapeutiche
L’ipoparatiroidismo cronico (HypoPT), spesso conseguente a tiroidectomia chirurgica, si contraddistingue per un deficit persistente di paratormone (PTH) e una gestione clinica ancora ancorata all’uso di calcio e vitamina D attiva. Questo approccio, pur efficace nel correggere l’ipocalcemia, non ripristina la fisiologia ormonale né previene le complicanze renali o scheletriche, e impatta negativamente sulla qualità della vita dei pazienti.
La carenza di PTH determina uno stato di basso rimodellamento osseo, iperfosfatemia e ipercalciuria, con aumentato rischio di nefrocalcinosi e compromissione renale cronica. In questo scenario, l’introduzione di analoghi del PTH ha segnato un primo passo verso la terapia sostitutiva, ma con risultati contrastanti e limitazioni cliniche evidenti.
rhPTH (1–84): un’illusione terapeutica?
Il PTH (1–84) ricombinante umano, commercializzato come Natpara®, ha rappresentato una svolta parziale. Studi clinici come REPLACE ne hanno dimostrato la capacità di ridurre l’uso di supplementi e stabilizzare la calcemia, ma senza normalizzare la calciuria nelle 24 ore né garantire un miglioramento consistente della qualità della vita (QoL).
A queste incertezze si sono aggiunti problemi pratici: un richiamo del prodotto nel 2019 per contaminazione da particolato e l’annunciata cessazione della produzione da parte di Takeda entro fine 2024. La farmacocinetica di rhPTH (1–84), con una doppia fase di assorbimento e un’emivita di circa tre ore, non permette un’esposizione continua al recettore PTH1R, lasciando scoperti i pazienti nelle ore che precedono la successiva somministrazione.
Inoltre, studi istomorfometrici e di imaging ad alta risoluzione hanno rilevato un incremento della porosità corticale e una riduzione della densità ossea a livello dell’avambraccio. Sebbene non siano stati documentati effetti avversi significativi sul rischio di frattura, l’impatto a lungo termine resta incerto.
Palopegteriparatide: farmacologia pensata per sostituire
Palopegteriparatide, o TransCon PTH, è un profarmaco di PTH (1–34) disegnato per rilasciare l’ormone in modo costante per almeno 24 ore. La molecola sfrutta un linker autocleavabile sensibile a pH e temperatura fisiologici, permettendo un rilascio graduale e prolungato dell’ormone attivo.
Questa modalità d’azione elimina i picchi e le fluttuazioni plasmatiche tipiche degli analoghi precedenti, assicurando una stimolazione continua dei recettori PTHR1 a livello renale e osseo. L’emivita funzionale della molecola è stimata in circa 60 ore, con effetti farmacodinamici prolungati anche in caso di mancata somministrazione.
Prove di efficacia: il salto di qualità dei trial PaTH Forward e PaTHway
I dati degli studi clinici di fase II (PaTH Forward) e fase III (PaTHway) sono solidi: oltre il 75% dei pazienti trattati con palopegteriparatide ha potuto sospendere completamente la terapia convenzionale con calcio e vitamina D attiva.
Il beneficio renale è particolarmente promettente: in pazienti con funzione renale compromessa (eGFR < 60), si è osservato un incremento medio di +11,5 mL/min/1,73m² a 52 settimane. La calciuria si è ridotta sin dalle prime settimane, superando le performance di rhPTH (1–84), che ha mostrato un miglioramento solo dopo 5 anni.
Anche la qualità della vita, valutata con la scala specifica HPES, ha evidenziato miglioramenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi. È la prima volta che un questionario validato specificamente per HypoPT viene utilizzato in uno studio registrativo.
Osso e sicurezza: dati in evoluzione
Il profilo osseo di palopegteriparatide mostra una riduzione iniziale della BMD nei primi 6 mesi, seguita da una stabilizzazione che suggerisce il raggiungimento di un nuovo equilibrio metabolico. Questo comportamento è coerente con una vera terapia sostitutiva più che con una stimolazione anabolica episodica.
Non sono stati ancora pubblicati dati HR-pQCT a lungo termine, ma i risultati preliminari di 3 anni suggeriscono un impatto contenuto sulla porosità corticale rispetto a rhPTH (1–84), grazie alla maggiore continuità di esposizione al recettore.
Quanto alla sicurezza, non si segnalano eventi avversi gravi correlati al farmaco. Il rischio di osteosarcoma, documentato in ratti Fischer 344 con rhPTH, non è stato osservato con palopegteriparatide, sebbene siano ancora necessarie cautele nei pazienti con fattori di rischio noti.
Una svolta terapeutica reale
Palopegteriparatide rappresenta, oggi, il primo candidato ad affermarsi come terapia sostitutiva “completa” per l’ipoparatiroidismo. I vantaggi vanno oltre la semplice normalizzazione della calcemia: miglioramento della funzione renale, riduzione della calciuria, recupero della qualità della vita e un profilo osseo incoraggiante.
Se confermati dai dati di follow-up a lungo termine, questi risultati potrebbero ridefinire gli standard di cura, avvicinando l’endocrinologia alla fisiologia naturale anche in un disturbo fino a ieri considerato marginale nella pipeline terapeutica.
Lo studio
Palermo, A., Naciu, A.M., Donovan, Y.K.T. et al. PTH Substitution Therapy for Chronic Hypoparathyroidism: PTH 1–84 and Palopegteriparatide. Curr Osteoporos Rep 23, 12 (2025).