Valori di CTX sierico e rischio di sviluppo di ONJ

Il paziente candidato a interventi di chirurgia implantare deve essere sottoposto a un’accurata valutazione clinica, che ha lo scopo di indagare lo stato generale di salute del paziente stesso [1].

Con il crescente invecchiamento della popolazione, l’odontoiatra intercetta sempre più spesso pazienti in età medio-avanzata o senile, con un’alta prevalenza di patologie croniche fra cui, in ambito osteo-metabolico, osteoporosi e neoplasie ossee primitive e secondarie.

I farmaci osteotrofici per il trattamento dell’osteoporosi si suddividono classicamente in due categorie:

• farmaci anti-riassorbitivi (bisfosfonati, denosumab, modulatori selettivi dei recettori estrogenici), che sopprimono il turn-over osseo attraverso un’azione citotossica/inibente selettiva sugli osteoclasti
• farmaci anabolizzanti (teriparatide), che stimolano l’apposizione di nuovo osso [2].

Rischio di ONJ in pazienti in trattamento con bisfosfonati e con farmaci usati per trattamento di  osteoporosi e neoplasie

È noto che la terapia con bisfosfonati indicata per le metastasi scheletriche da tumori solidi (acido zoledronico 4 mg ev ogni 3-4 settimane), con dosi decine di volte superiori a quelle utilizzate per la terapia dell’osteoporosi, si può associare a un aumento del rischio di sviluppare una sindrome definita osteonecrosi delle ossa mascellari e/o della mandibola (osteonecrosis of the jaw – ONJ), una forma di osteomielite cronica generalmente sostenuta da batteri della flora microbica orale (Actinomiceti ma anche Stafilococchi, Streptococchi e Candida).

Questa patologia è stata osservata con estrema rarità anche in pazienti in trattamento con bisfosfonati orali/ev per l’osteoporosi che si sottopongono a interventi sul cavo orale con esposizione del tessuto osseo alveolare [3,4].

Una casistica Australiana riporta un rischio di ONJ in pazienti oncologici in trattamento con bisfosfonati ev dello 0,88-1,15%, che diventa del 6,7-9,1% dopo un’estrazione dentale; la stessa casistica riporta una percentuale nettamente inferiore nei pazienti in trattamento con bisfosfonati per os/ev per osteoporosi (0,01-0,04%, che diventa 0,09-0,34% dopo estrazione dentale) [5].

Non ci sono evidenze definitive circa una associazione fra bisfosfonati e ONJ nella terapia delle malattie osteo-metaboliche benigne (osteoporosi, osteodistrofia renale, algodistrofia, morbo di Paget osseo, osteogenesi imperfetta), inoltre nuovi farmaci attualmente utilizzati nella pratica clinica per il trattamento della osteoporosi (denosumab) e per il trattamento di seconda linea di numerose neoplasie (anti-angiogenici: sunitinib, sorafenib, bevacizumab, talidomide) sono stati occasionalmente associati a casi di ONJ [6,7].

Linee guida di Aaoms per prevenzione e trattamento delle ONJ

Alla luce di questo nuovo scenario farmacologico, sempre più variegato e complesso e in continua evoluzione, la Società Americana dei Chirurghi Orali e Maxillo-facciali (Aaoms) nel Position Paper del 2014 inerente le linee guida per la prevenzione e il trattamento della ONJ [8], ha sostituito il vecchio acronimo BR-ONJ (bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw) con quello di MR-ONJ (medication-related osteonecrosis of the jaw) allo scopo di sensibilizzare la classe odondoiatrica alle nuove evidenze scientifiche che correlano la ONJ non solo ai bisfosfonati (peraltro meno utilizzati nella pratica clinica rispetto al passato), ma anche ai nuovi numerosi farmaci attualmente usati nel campo della patologia osteo-metabolica sia essa benigna o maligna. Il Position Paper fornisce utili raccomandazioni in specifiche categorie di pazienti [9].

Le Linee guida di Aaoms per la prevenzione e il trattamento delle ONJ sensibilizzano gli odontoiatri alla correlazione tra ONJ e farmaci usati per il trattamento della patologia osteo-metabolica sia benigna sia maligna

Telopeptide C-terminale sierico

Potenzialmente utile nei pazienti in terapia con farmaci anti-riassorbitivi (amino-bisfosfonati, denosumab) è il dosaggio sierico del telopeptide C-terminale del collagene di tipo 1, prodotto di degradazione della porzione carbossi-terminale (CTX) delle regioni non-elica del collagene di tipo I, per azione della catepsina K osteoclastica [10].

Il CTX sierico rappresenta un marker di riassorbimento osseo e i suoi valori normali dipendono dall’azione estrogenica sull’osso, presente durante l’età fertile della donna e assente in menopausa, e dal sesso: il livello di CTX sierico è quindi più basso nella donna in pre-menopausa (compreso fra 0,100 e 0,300 ng/ml) e più alto nella donna in post-menopausa e nel maschio adulto (rispettivamente > 0,300 ng/ml e compreso fra 0,142 e 0,522 ng/ml).

La terapia con bisfosfonati riduce il valore del CTX sierico riportandolo all’interno del fisiologico range della pre-menopausa mentre il denosumab, che possiede un’attività anti-riassorbitiva più potente, determina nella maggior parte dei pazienti una soppressione del CTX sierico (< 0,100 ng/ml). Si ritiene che il CTX sierico possa essere utile per valutare il grado di soppressione del turn-over in corso di terapia anti-riassorbitiva nei pazienti candidati a chirurgia orale.

Un valore basso o soppresso di CTX sierico potrebbe rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di ONJ in quanto predittivo di una minore capacità dell’osso alveolare di rigenerazione e quindi di guarigione della ferita chirurgica, determinando una condizione di “osso esposto” con possibile sovrapposizione batterica.

Dati discordanti in letteratura

• Carini et al [11] descrivono 12 pazienti sottoposti a estrazione dentale con profilassi antibiotica che erano stati trattati per diversi anni con bisfosfonato orale (3 con risedronato, 8 con alendronato e 1 con ibandronato) versus 9 pazienti mai trattati in precedenza con bisfosfonati: nessuno dei pazienti con pregressa esposizione ai bisfosfonati ha sviluppato ONJ dopo la chirurgia orale con profilassi antibiotica e il valore medio di CTX sierico di questi pazienti, pari a 0,286 ng/ml, non differiva in modo significativo rispetto a quelli dei controlli sani.
• O’Connell et al [12] descrivono 23 pazienti di età compresa fra 44 e 78 anni sottoposti a chirurgia dento-alveolare in terapia anti-riassorbitiva con amino-bisfosfonati (19 con alendronato, 2 con risedronato e 2 con zoledronato – durata media della terapia di 30 mesi): il valore medio di CTX sierico era di 0,180 ng/ml (in 11 pazienti era uguale o inferiore a 0,150 ng/ml) e nessuno dei pazienti sottoposti a estrazione dentale singola o multipla ha sviluppato ONJ.
• Kunchur et al [13] descrivono 222 pazienti in terapia anti-riassorbitiva da diversi anni con amino-bisfosfonati, candidati a estrazione dentale; 215 pazienti in terapia con bisfosfonati orali avevano un’età compresa fra 60 e 82 anni, erano prevalentemente donne affette da osteoporosi e presentavano co-morbilità: il valore medio di CTX sierico era compreso fra 0,094 e 0,382 ng/ml (98 pazienti avevano un valore inferiore a 0,200 ng/ml) e un paziente con un valore di CTX sierico di 0,126 ng/ml ha sviluppato ONJ dopo estrazione dentale; 7 pazienti in terapia con zoledronato ev sono stati sottoposti a estrazione dentale senza insorgenza di ONJ e il valore medio di CTX sierico era compreso fra 0,025 ng/ml e 0,683 (4 pazienti avevano un valore di CTX sierico inferiore a 0,200 ng/ml); nel complesso 15 pazienti hanno sviluppato ONJ (12 dopo estrazione dentale e 3 spontaneamente), di questi 7 stavano ancora assumendo un bisfosfonato e avevano un valore di CTX sierico di 0,116 ng/ml; non vi era una correlazione fra un valore di CTX sierico inferiore a 0,150 ng/ml e i fattori di rischio rappresentati da età, sesso, comorbilità, malattia ossea e durata della terapia con bisfosfonati; gli autori concludono che un valore di CTX sierico inferiore a 0,150 ng/ml identifica i pazienti a rischio di ONJ.
• Marx Re et al [14] descrivono il rischio di ONJ (spontanea o post-estrattiva) in una casistica di 30 pazienti in trattamento con bisfosfonati orali (di cui 53% per osteopenia, 33,3% per osteoporosi e 13,4% per osteoporosi indotta da glucocorticoidi in ambito di una nota malattia autoimmune): il valore del CTX sierico correlava, in termini di soppressione, con la durata della terapia anti-riassorbitiva e, in termini di rialzo, con la sospensione della terapia con bisfosfonato orale (incremento del CTX sierico di circa 0,025 ng/ml per ogni mese di “drug holiday”); inoltre una stratificazione del rischio permetteva di suddividere i pazienti in 3 gruppi (rischio elevato di ONJ in caso di CTX sierico inferiore a 0,100 ng/ml -valore di CTX sierico soppresso-, rischio intermedio di ONJ in caso di CTX sierico compreso fra 0,100 e 0,150 ng/ml e rischio basso di ONJ in caso di CTX sierico superiore a 0,150 ng/ml); gli autori concludono attribuendo al dosaggio di CTX sierico il ruolo di utile strumento nella pratica clinica per la stratificazione del rischio di ONJ e per guidare il timing della procedura in relazione al rimbalzo del CTX da sospensione della terapia anti-riassorbitiva; lo studio è stato successivamente criticato dalla comunità scientifica per la mancanza di un gruppo controllo, per la piccola numerosità del campione e per l’assenza di specifiche diagnostiche del dosaggio del CTX sierico (sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e negativo).
• Hutcheson A et al [15] descrivono una casistica di 950 pazienti in terapia con bisfosfonati orali per osteoporosi, confrontati con pazienti di pari età non in trattamento anti-riassorbitivo, candidati ad estrazione dentale (per un totale di 2461 estrazioni) e seguiti per un follow-up di 6,5 anni fino ad avvenuta riparazione dei tessuti; per questi pazienti era stato dosato il valore di CTX sierico pre-estrazione: l’estrazione dentale veniva eseguita se il valore di CTX sierico era superiore a 0,150 ng/ml oppure dopo “drug-holiday” se il valore di CTX sierico era inferiore a 0,150 ng/ml (181 pazienti); 4 pazienti hanno sviluppato un’osteonecrosi mascellare: tutti avevano un CTX sierico inferiore a 0,150 ng/ml e tutti assumevano alendronato; il valore di CTX sierico inferiore a 0,150 ng/ml è risultato avere una sensibilità del 100% e una specificità dell’81%; il rischio di ONJ è stato pari allo 0,13% per valori di CTX sierico superiori a 0,150 ng/ml e pari allo 0,42% per valori di CTX sierico inferiori a 0,150 ng/ml (rischio 3 volte superiore); il forte limite di questo studio è quello di attribuire al ruolo predittivo del CTX sierico una sensibilità del 100%, considerati i soli 4 casi di ONJ su 2461 estrazioni dentali.

Il Position Paper 2014 della AAOMS [8] rimarca il fatto che gli studi a favore del ruolo predittivo del CTX sierico hanno spesso una piccola numerosità campionaria, non sono ben controllati e non riportano il valore basale (pre-terapia antiriassorbitiva) del CTX dei pazienti arruolati. Gli autori del Paper sottolineano inoltre il fatto che il turn-over dell’osso alveolare non correla necessariamente con il grado di quello del restante scheletro e quindi per tutti questi motivi concludono che l’utilizzo del CTX sierico non è ad oggi validato nella pratica clinica e non è raccomandato il suo dosaggio come predittivo di ONJ.

Nel 2015 Arthur H et al, in una lettera all’Editore pubblicata sul Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, criticano duramente questa posizione e facendo riferimento agli studi più recenti, di maggiore numerosità campionaria e meglio controllati, attribuiscono al CTX sierico un ruolo predittivo di ONJ nella pratica clinica dell’odontoiatra [16].

Nel 2017 il Position Statement dell’Accademia Americana di Medicina Orale [17] afferma che se da un lato non è inusuale nei pazienti in terapia anti-riassorbitiva il riscontro di un valore di CTX sierico < 0,150 ng/ml, dall’altro in questo setting di pazienti la comparsa di ONJ è comunque un evento molto raro (< 1%); in relazione alla diatriba sul ruolo predittivo del CTX, conclude affermando che il dosaggio del CTX sierico come predittivo di ONJ non è ad oggi suffragato da evidenze significative della letteratura scientifica.

Bibliografia

1. Clauser C, Weinstein T, Capsoni F (2011) Inquadramento diagnostico e valutazione sistemica del paziente. In: Manuale di chirurgia orale SICOI. Milano: Elsevier
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4. Borromeo GL, Tsao CE, Darby IB, Ebeling PR. A review of the clinical implications of bisphosphonates in dentistry. Aust Dent J. 2011;56(1):2-9.
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6. Van den Wyngaert T, Wouters K, Huizing MT, Vermorken JB. RANK ligand inhibition in bone metastatic cancer and risk of osteonecrosis of the jaw (ONJ): non bis in idem?. Support Care Cancer. 2011;19(12):2035-40.
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8. Position Paper, American Association of Oral and MaxillofacialSurgeons, Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw—2014 Update.
9. Gregorio Guabello. Implant osteo-metabolic screening (IOMS) e osteo-metabolic assessment (OMA): collaborazione interdisciplinare fra Medicina e Odontostomatologia. Quintessenza Internazionale e JOMI. Anno 31. Numero 4. 2015.
10. Pagani F, Francucci CM, Moro L. Markers of bone turnover: biochemical and clinical perspectives. J Endocrinol Invest 2005;28(10 Suppl):8-13.
11. Carini F, Saggese V, Porcaro G et al. Surgical protocol in patients at risk for bisphosphonate osteonecrosis of the jaws: clinical use of serum telopetide CTX in preventive monitoring of surgical risk. Ann Stomatol (Roma). 2012 Jan;3(1):31-6.
12. O’Connell JE, Ikeagwani O, Kearns GJ. A role for C-terminal cross-linking telopeptide (CTX) level to predict the development of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJ) following oral surgery? Ir J Med Sci. 2012 Jun;181(2):237-42.
13. Kunchur R, Need A, Hughes T, Goss A. Clinical investigation of C-terminal cross-linking telopeptide test in prevention and management of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2009 Jun;67(6):1167-73.
14. Marx RE, Cillo JE Jr, Ulloa JJ. Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg. 2007 Dec;65(12):2397-410.
15. Hutcheson A, Cheng A, Kunchar R et al. A C-terminal crosslinking telopeptide test-based protocol for patients on oral bisphosphonates requiring extraction: a prospective single-center controlled study J Oral Maxillofac Surg. 2014 Aug;72(8):1456-62.
16. Arthur H. Friedlander, Renna C. Hazboun. Bisphosphonate Therapy: C-Terminal Telopeptide Testing Facilitates Devising More Accurate Consent for Extraction. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Volume 73, Issue 3, March 2015, Pages 377-378.
17. AAOM clinical practice statement: Subject: The use of serum C-terminal telopeptide crosslink of type 1 collagen (CTX) testing in predicting risk of osteonecrosis of the jaw (ONJ). Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2017 Oct;124(4):367-368.

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