Il diabete di tipo 1 (T1-DM) è una malattia autoimmune che causa la distruzione delle cellule β del pancreas e una carenza permanente di insulina. Nel 2022, c’erano 8,75 milioni di persone con T1-DM, con un’ampia distribuzione di età. Una complicazione riconosciuta di questa condizione è la fragilità ossea, che aumenta significativamente il rischio di fratture, come quelle dell’anca, che possono risultare fatali nel 20% dei casi entro 12 mesi. I meccanismi alla base del deterioramento osseo includono il ridotto turnover osseo, i cambiamenti nella microarchitettura ossea e i prodotti finali della glicazione avanzata (AGE).

Nonostante la necessità di trattamenti osteoanabolici, non ci sono studi clinici che supportano il loro utilizzo nei pazienti con T1-DM. Studi preclinici su topi hanno dimostrato che i peptidi derivati dal PTHrP, così come la teriparatide (PTH) e l’abaloparatide (ABL), possono ripristinare l’osso perso e migliorare la microarchitettura ossea. Nel confronto tra questi due agenti, ABL ha mostrato una maggiore efficacia rispetto a PTH nel migliorare la resistenza ossea e correggere i difetti meccanici, senza influenzare il controllo metabolico del diabete.

Questi risultati suggeriscono che la protezione ossea tramite attivazione del recettore PTH1R è indipendente dal controllo glicemico, aprendo nuove prospettive per il trattamento del deterioramento osseo nel T1-DM.

Metodo

Nel modello sperimentale, topi maschi di 11 settimane sono stati randomizzati in base alla densità minerale ossea (BMD) spinale e suddivisi in vari gruppi. Il diabete di tipo 1 (T1-DM) è stato indotto tramite iniezioni di streptozotocina (STZ) e confermato da glicemia >250 mg/dl a distanza di 18 giorni dopo l’inizio delle iniezioni. Dopo 4 settimane, i topi diabetici e di controllo sono stati ulteriormente divisi in gruppi trattati con veicolo, PTH umano o ABL, con trattamenti somministrati per via sottocutanea 5 volte a settimana. Le misurazioni di densità ossea, microarchitettura e parametri biomeccanici sono state effettuate 28 giorni dopo. Il glucosio nel sangue è stato monitorato con test di tolleranza al glucosio. Sono state analizzate le proprietà biomeccaniche delle ossa e il contenuto di citrato, mentre l’espressione genica è stata valutata tramite la reazione a catena della polimerasi (PCR).

Discussione

Questo studio ha utilizzato un modello murino di diabete mellito di tipo 1 (T1-DM) per confrontare l’efficacia dei ligandi anabolici del recettore PTH1R, PTH e ABL, nel migliorare la formazione e il rimodellamento osseo compromessi dalla malattia. I risultati mostrano che ABL è più efficace del PTH nell’aumentare la formazione ossea e ha effetti più duraturi. ABL ha un impatto più profondo sia sull’osso trabecolare che corticale, migliorando le proprietà strutturali e la resistenza ossea. Inoltre, sia PTH che ABL riducono l’espressione di sclerostina, un fattore chiave del basso turnover osseo nei pazienti con diabete. Complessivamente, ABL si dimostra più potente di PTH nel promuovere la salute ossea in condizioni sia fisiologiche che diabetiche.

Lo studio

Marino S, Ozgurel SU, McAndrews K, Cregor M, Villaseñor A, Mamani-Huanca M, Barbas C, Gortazar A, Sato AY, Bellido T. Abaloparatide is more potent than teriparatide in restoring bone mass and strength in type 1 diabetic male mice. Bone. 2024 Apr;181:117042. doi: 10.1016/j.bone.2024.117042. Epub 2024 Feb 13. PMID: 38360197.

La sindrome da ipofosfatemia cutanea-scheletrica (CSHS) è una rara malattia ossea caratterizzata da alterazioni scheletriche e cutanee, causata da varianti patogene della famiglia RAS che attivano un mosaico somatico. La CSHS comporta una sovrapproduzione del fattore di crescita dei fibroblasti-23 (FGF23), il quale inibisce l’assorbimento renale e intestinale del fosfato, portando a ipofosfatemia. Ciò provoca sintomi come dolore osseo, rachitismo, deformità ossee e ridotta crescita e mobilità.

Il trattamento convenzionale con fosfato e vitamina D attiva non riesce a contrastare la sovrapproduzione di FGF23, che perpetua lo spreco renale di fosfato. Burosumab, un anticorpo monoclonale che neutralizza FGF23, ha recentemente dimostrato di essere superiore alla terapia convenzionale per il trattamento dell’ipofosfatemia legata all’X (XLH) nei bambini, un’altra condizione a esordio infantile legata alla sovrapproduzione di FGF23 e quindi simile alla CSHS.

In questo studio, si descrive l’uso off-label di burosumab in una ragazza con CSHS che non rispondeva alla terapia convenzionale. L’obiettivo principale era valutare il dosaggio e la risposta al trattamento con questo anticorpo anti-FGF23 in un caso moderato-grave di CSHS.

Risultati

Il caso descritto riguarda un paziente a cui è stato diagnosticato un nevo sebaceo lineare all’età di 4 mesi, con lesioni estese sul lato sinistro del corpo. A quasi 3 anni ha sviluppato dolore osseo, scarsa crescita e deformità degli arti, con diagnosi di ipofosfatemia e rachitismo. Nonostante il trattamento convenzionale con fosfato e vitamina D attiva, il paziente non ha ottenuto miglioramenti significativi, né clinici né biochimici.

A 3 anni e 7 mesi, il paziente è stato trattato con burosumab, un anticorpo monoclonale anti-FGF23. Il livello di fosfato sierico è migliorato rapidamente, così come altri parametri biochimici. Dopo 26 mesi di trattamento, sono stati osservati miglioramenti nella crescita (altezza oltre il 3° percentile, peso al 50°) e nella deformità degli arti inferiori. Sebbene sia stata notata una nuova lesione femorale asintomatica, il paziente ha tollerato bene il trattamento senza effetti avversi significativi.

Discussione

Questo studio descrive il trattamento con burosumab in un paziente con sindrome del nevo sebaceo lineare e ipofosfatemia mediata da FGF23, una condizione rara nota come CSHS. Il paziente ha mostrato un miglioramento clinico, biochimico e radiografico, con burosumab ben tollerato anche a dosaggi ridotti rispetto a quelli utilizzati per l’ipofosfatemia legata all’X (XLH). Ciò potrebbe essere dovuto alla minore osteomalacia sistemica presente nella CSHS rispetto all’XLH.

Nonostante i miglioramenti, il paziente ha sviluppato nuove fratture osteomalaciche durante il trattamento. Questo suggerisce che le lesioni scheletriche displastiche tipiche della CSHS, caratterizzate da anomalie strutturali, potrebbero persistere nonostante il ripristino dell’equilibrio fosfatemico. Il mancato completo recupero delle fratture potrebbe anche essere causato dalle deformità ossee, che potrebbero richiedere interventi chirurgici, o da una disregolazione della mineralizzazione scheletrica, potenzialmente legata a osteopontina, un inibitore della mineralizzazione, come ipotizzato in altre condizioni genetiche correlate alla famiglia RAS.

Il trattamento con burosumab ha migliorato i livelli di fosfato e altri marker biochimici, ma il paziente ha ancora bisogno di un follow-up per valutare la guarigione completa delle fratture.

Conclusione

Questo caso dimostra l’efficacia di burosumab nel trattamento della CSHS, una condizione rara per la quale le opzioni terapeutiche sono limitate. I risultati suggeriscono che burosumab potrebbe essere utilizzato anche in altre forme di ipofosfatemia mediate da FGF23, oltre all’XLH e all’osteomalacia indotta da tumori. Si raccomandano ulteriori studi per comprendere meglio il legame tra mosaicismo genetico nella CSHS e le caratteristiche scheletriche, al fine di ottimizzare il dosaggio, la risposta clinica e il monitoraggio della terapia con burosumab.

Lo studio

Abebe L, Phung K, Robinson ME, Waldner R, Carsen S, Smit K, Tice A, Lazier J, Armour C, Page M, Dover S, Rauch F, Koujok K, Ward LM. Burosumab for the treatment of cutaneous-skeletal hypophosphatemia syndrome. Bone Rep. 2023 Nov 11;20:101725. doi: 10.1016/j.bonr.2023.101725. PMID: 38229908; PMCID: PMC10790024.

Nel 2021, secondo l’International Diabetes Federation, 537 milioni di adulti nel mondo erano affetti da diabete mellito, principalmente di tipo 2 (T2DM). Il T2DM è associato a diverse complicanze, tra cui un aumento del rischio di fratture, nonostante una maggiore densità minerale ossea (BMD). Il rischio è legato a vari fattori come la ridotta segnalazione dell’insulina, la diminuzione dell’effetto incretinico, l’aumento dello stress ossidativo, l’accumulo del prodotto finale della glicazione avanzata e del danno microvascolare. Diversi farmaci antidiabetici (ADM) influenzano il rischio di frattura: i tiazolidinedioni, le sulfaniluree e l’insulina lo aumentano, mentre gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP1RA) potrebbero avere un effetto protettivo. Gli effetti degli inibitori del cotrasportatore 2 sodio/glucosio (SGLT2i) sono controversi, poiché alcuni studi segnalano un aumento del rischio di frattura, mentre altri no. Uno studio di coorte analizza l’associazione tra l’uso di SGLT2i e il rischio di frattura nelle donne anziane ad alto rischio.

Metodo

Sono stati utilizzati i dati del National Health Insurance Service-National Health Information Database (NHIS-NHID), che rappresenta l’intera popolazione coreana. Sono stati analizzati i registri dal 2013 al 2020, esaminando le richieste mediche e farmaceutiche, codici diagnostici, esami sanitari e decessi. Lo studio ha incluso donne anziane (≥65 anni) con diabete di tipo 2 e alto rischio di fratture, escludendo pazienti con storia di tumori, insufficienza renale o altre condizioni complesse. Il gruppo “SGLT2i” ha ricevuto farmaci inibitori SGLT2 per oltre 90 giorni, mentre il gruppo di controllo ha assunto altri farmaci antidiabetici. Le comorbidità e l’uso di farmaci che influenzano il rischio di frattura sono stati presi in considerazione tramite un’analisi statistica basata sulla corrispondenza del punteggio di propensione (PSM). Sono stati analizzati i rischi di frattura tramite modelli di Cox e curve di Kaplan-Meier, con un’attenzione particolare alle differenze di rischio basate su indice di massa corporea e una precedente storia di osteoporosi.

Discussione

Lo studio evidenzia che l’uso degli inibitori SGLT2 (SGLT2i) è associato a un aumento del rischio di fratture vertebrali, specialmente nelle donne anziane (≥65 anni) con diabete di tipo 2 (T2DM). Questo rischio non è influenzato dal BMI o dalla storia di fratture precedenti. Gli SGLT2i, pur essendo utilizzati per i loro benefici cardio-renali, possono avere effetti negativi sulla salute ossea, aumentando il fosfato sierico e altri marker che influenzano il metabolismo osseo. Inoltre, la perdita di peso indotta da questi farmaci potrebbe incrementare il rischio di fratture.

Il rischio di frattura vertebrale è risultato particolarmente elevato nelle donne anziane, probabilmente a causa della ridotta massa muscolare, dell’accelerato rimodellamento osseo e della maggiore vulnerabilità alle cadute. Risultati simili non sono stati osservati negli uomini o in altre tipologie di fratture. Il rischio è stato riscontrato anche in pazienti con BMI elevato, associato a una maggiore perdita di peso. Tuttavia, i dati relativi agli uomini e ad altre fasce d’età non sono conclusivi.

Il lavoro suggerisce che, nel prescrivere SGLT2i a donne anziane, sia necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio e condurre ulteriori studi a lungo termine per comprendere meglio il rischio di fratture in diverse popolazioni.

Lo studio

Lee S, Yu MH, Hong N, Kim KJ, Kim HK, Rhee Y, Lee M, Kim KM. Association of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor use with risk of osteoporotic fracture among older women: A nationwide, population-based cohort study. Diabetes Res Clin Pract. 2024 Jul;213:111712. doi: 10.1016/j.diabres.2024.111712. Epub 2024 May 18. PMID: 38768867.

Una revisione, pubblicata a luglio 2023, fornisce una panoramica completa della letteratura sulle malattie cardiovascolari nei pazienti con osteogenesi imperfetta (OI) al fine di aumentare la consapevolezza di questo aspetto clinico dell’OI poco studiato e supportare le linee guida cliniche.

Attraverso l’analisi di 4249 documenti, è emerso che malattia valvolare, insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale e l’ipertensione sembrano essere più prevalenti negli individui con OI rispetto ai soggetti di controllo. Queste anomalie cardiovascolari si osservano in tutti i tipi di OI e a tutte le età, compresi i bambini piccoli.

Risultati e conclusioni

La letteratura esistente suggerisce che gli individui con OI hanno un rischio maggiore di anomalie cardiovascolari, comprese cardiopatia valvolare, insufficienza cardiaca e una radice aortica più ampia rispetto ai controlli. Anomalie valvolari, in particolare il rigurgito della valvola mitrale, sembra essere clinicamente rilevante. Sebbene attualmente indagate in solo un singolo studio, la fibrillazione atriale e l’ipertensione possono essere potenzialmente più frequente nei soggetti con OI. In quanto non esistono studi longitudinali, non è chiaro se queste anomalie cardiovascolari sono di natura progressiva nell’OI. L’incidenza di ipertensione, fibrillazione atriale e congenita, e malattie cardiache nei soggetti con OI richiede ulteriori studi, al fine di comprendere meglio meccanismi e conseguenze cliniche dell’anomalie cardiovascolari negli individui con OI.

Lo studio

Verdonk SJE, Storoni S, Micha D, van den Aardweg JG, Versacci P, Celli L, de Vries R, Zhytnik L, Kamp O, Bugiani M, Eekhoff EMW. Is Osteogenesis Imperfecta Associated with Cardiovascular Abnormalities? A Systematic Review of the Literature. Calcif Tissue Int. 2024 Mar;114(3):210-221. doi: 10.1007/s00223-023-01171-3. Epub 2024 Jan 19. PMID: 38243143; PMCID: PMC10902066.