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Deterioramento dell’osteomalacia indotto dai bifosfonati nella sindrome di Fanconi

Redazione Bonehealth
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Deterioramento dell’osteomalacia indotto dai bifosfonati nella sindrome di Fanconi

Abstract

Il caso clinico descrive due donne con una frattura ossea erroneamente diagnosticata che sono state trattate con zoledronato. Nel corso dell’anno successivo, hanno subito un marcato deterioramento clinico e radiografico della malattia scheletrica. Ad entrambi è stata infine diagnosticata un’osteomalacia ipofosfatemica secondaria alla sindrome di Fanconi acquisita (causata dal mieloma a catene leggere in un caso e dal trattamento con tenofovir nell’altro). È stato istituito un trattamento appropriato con integrazione di fosfato con miglioramento clinico. Questi casi illustrano l’importanza di non trascurare l’osteomalacia negli adulti che presentano fratture e gli effetti potenzialmente dannosi del trattamento con inibitori a lunga durata d’azione del riassorbimento osseo in queste circostanze.

Commento

a cura del Dott. Francesco Orsini*

Entrambi i casi pubblicati su questo case reports su JBMR Plus nel 2020 descrivono due pazienti, rispettivamente di 50 e 61 anni, con fratture da insufficienza dovute ad un quadro di osteomalacia ipofosfatemica secondaria a Sindrome di Fanconi, una rara tubulopatia che colpisce il tubulo contorto prossimale. Sia nel primo che nel secondo caso la somministrazione di acido zoledronico, dovuta all’errato inquadramento diagnostico del paziente, ha portato ad un drastico peggioramento del quadro clinico con la comparsa di ulteriori fratture da insufficienza.

Nello specifico, nel paziente A, le fratture da insufficienza a livello del bacino e della regione sottotrocanterica del femore destro erano state erroneamente attribuite a metastasi ossee, in base alla pregressa diagnosi di carcinoma mammario risalente a quattro anni prima; mentre nel paziente B, le fratture costali multiple, comparse in assenza di eventi traumatici significativi, erano state inquadrate come manifestazione di un’osteoporosi fratturativa. In entrambi i casi, la somministrazione di acido zoledronico ha causato un netto peggioramento del quadro scheletrico, con la comparsa di nuove fratture patologiche, in particolare a livello della regione diafisaria del femore, oltre a fratture a livello delle coste, dei metatarsi e del bacino. Questo ha configurato un quadro clinico sostanzialmente analogo a quello delle “fratture atipiche”, che rappresentano uno dei più rari e temuti effetti collaterali dei farmaci ad azione antiriassorbitiva, quando somministrati per lunghi periodi.

Le fratture atipiche del femore (AFF) sono così definite poiché si manifestano nella porzione sottotrocanterica del femore, a differenza delle fratture da fragilità che coinvolgono prevalentemente il collo del femore o la regione inter/pertrocanterica. Da un punto di vista patogenetico, la terapia protratta con farmaci ad attività antiriassorbitiva comporta una netta riduzione del rimodellamento osseo, con conseguente diminuzione della capacità dell’osso di riparare i microdanni strutturali dovuti alle sollecitazioni meccaniche ripetute. Quando il tasso di formazione dei micro danni ossei supera la capacità riparativa del tessuto, possono verificarsi fratture da insufficienza nelle aree di maggior carico meccanico. Allo stesso modo, l’inadeguata mineralizzazione tipica dell’osteomalacia riduce la resistenza meccanica dell’osso, portando spesso a fratture da insufficienza a livello della diafisi di femore e tibia, dei metatarsi, delle coste e del bacino.

Pertanto la somministrazione di una terapia antiriassorbitiva in una condizione di osteomalacia comporta un drastico peggioramento del quadro clinico, con la possibile comparsa di fratture da insufficienza, non di rado a livello della diafisi femorali, come documentato in questi due casi presenti in letteratura.

Risulta quindi fondamentale per il corretto inquadramento del paziente con fratture da fragilità o da insufficienza, eseguire degli esami di laboratorio che vadano ad escludere una sottostante osteomalacia, prima di impostare un trattamento con bisfosfonati o denosumab. Tra gli esami da includere, come raccomandato dalle linee guida SIOMMMS, è indicato il dosaggio del fosforo sierico, la cui riduzione può essere indicativa di una osteomalacia ipofosfatemica, come avviene, ad esempio, nella Sindrome di Fanconi.

 

Il caso clinico

Cundy T, Que L, Hassan IM, Hughes L. Bisphosphonate-Induced Deterioration of Osteomalacia in Undiagnosed Adult Fanconi Syndrome. JBMR Plus. 2020 Jun 5;4(8):e10374. doi: 10.1002/jbm4.10374. PMID: 32803107; PMCID: PMC7422711.

 

*SC di Reumatologia, IRCCS Ospedale Galeazzi Sant’Ambrogio, Milano
UOC Osteoporosi e malattie metaboliche dello scheletro, ASST Pini-CTO, Milano

Accessibilità alle cure per il trattamento della malattia ossea metastatica

Redazione Bonehealth
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Accessibilità alle cure per il trattamento della malattia ossea metastatica

La malattia ossea metastatica (MBD) è una complicanza comune del cancro, che colpisce oltre 1,5 milioni di pazienti nel mondo, in particolare quelli con tumori al seno e alla prostata. Le metastasi ossee sono presenti nel 73% dei pazienti con cancro al seno e nel 68% di quelli con cancro alla prostata. Anche il cancro alla tiroide e al polmone mostrano una notevole incidenza di metastasi ossee. Queste metastasi causano spesso gravi complicazioni, note come eventi correlati allo scheletro (SRE), che includono fratture, compressioni midollari e dolore osseo, riducendo drasticamente la qualità della vita e peggiorando la prognosi dei pazienti con tumore avanzato.

Denosumab, un anticorpo monoclonale che agisce inibendo gli osteoclasti, è utilizzato per prevenire la distruzione ossea nelle metastasi, migliorando la densità minerale e senza impattare negativamente la funzione renale. Questo lo rende una valida opzione terapeutica anche per pazienti con insufficienza renale. I biosimilari, come MW032, stanno emergendo come alternative più economiche, ampliando l’accesso a questi trattamenti. Studi recenti hanno dimostrato che MW032, un biosimilare di denosumab, è bioequivalente in termini di efficacia e sicurezza, offrendo nuove opportunità per ridurre l’onere economico e clinico delle metastasi ossee nei pazienti oncologici.

Metodologia

Lo studio chiave per la registrazione del biosimilare MW032 è stato condotto in 46 centri clinici in Cina, seguendo le linee guida per lo sviluppo dei biosimilari. Sono stati arruolati pazienti con età ≥18 anni, tumori maligni solidi e almeno una metastasi ossea confermata. I pazienti sono stati randomizzati in due gruppi, ricevendo MW032 o denosumab ogni 4 settimane per 49 settimane, insieme a integrazioni di calcio e vitamina D.

L’obiettivo primario dello studio era valutare la variazione del rapporto N-telopeptide/creatinina urinario (uNTx/uCr) dal basale alla settimana 13, mentre gli endpoint secondari includevano la fosfatasi alcalina specifica per l’osso (s-BALP) e l’incidenza di eventi correlati allo scheletro (SRE). La sicurezza è stata valutata attraverso eventi avversi, segni vitali ed esami di laboratorio.

Discussione

Uno studio multicentrico, randomizzato e in doppio cieco, ha confrontato MW032 con denosumab in pazienti con metastasi ossee da tumori solidi, dimostrando l’equivalenza tra i due farmaci. MW032 ha mostrato un effetto simile su uNTx/uCR alla settimana 13, l’endpoint primario, rispetto a denosumab, mantenendo risultati equivalenti anche negli endpoint secondari fino alla settimana 53. Entrambi i farmaci sono stati ben tollerati, con profili di sicurezza e immunogenicità simili, inclusi bassi livelli di anticorpi neutralizzanti.

MW032 ha mostrato una farmacocinetica equivalente a denosumab, e il suo effetto sull’osteolisi, misurato con uNTx/uCR, è stato osservato già alla settimana 5, mantenendosi stabile fino alla settimana 53. Anche i livelli di s-BALP si sono ridotti in modo simile tra i due gruppi, confermando l’efficacia di MW032 nel contrastare l’osteolisi.

Lo studio ha anche confermato l’equivalenza di MW032 rispetto a denosumab nella prevenzione degli SRE, mostrando rischi equivalenti nell’analisi multivariata. Il profilo di sicurezza di MW032, incluse le basse incidenze di ipocalcemia e ipofosfatemia, si è rivelato coerente con quello di denosumab, rendendolo una potenziale opzione terapeutica per pazienti con insufficienza renale o sottoposti a trattamenti nefrotossici.

 

Lo studio

Zhang S, Yin Y, Xiong H, Wang J, Liu H, Lu J, Zhang Q, Zhang L, Zhong J, Nie J, Lei K, Wang H, Yang S, Yao H, Wu H, Yu D, Ji X, Zhang H, Wu F, Xie W, Li W, Yao W, Zhong D, Sun H, Sun T, Guo Z, Wang R, Guo Y, Yu Z, Li D, Jin H, Song H, Chen X, Ma W, Hu Z, Liu D, Guo Y, Tang J, Jiang Z. Efficacy, Safety, and Population Pharmacokinetics of MW032 Compared With Denosumab for Solid Tumor-Related Bone Metastases: A Randomized, Double-Blind, Phase 3 Equivalence Trial. JAMA Oncol. 2024 Apr 1;10(4):448-455. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.6520. PMID: 38329745; PMCID: PMC10853867.

Osteoporosi associata alla gravidanza e all’allattamento

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Osteoporosi associata alla gravidanza e all’allattamento

L’osteoporosi associata alla gravidanza e all’allattamento (PLO) è una condizione rara, caratterizzata dalla comparsa di fratture da fragilità durante la fine della gravidanza o l’allattamento. Le fratture vertebrali, in particolare nella regione toracolombare, sono comuni e possono causare dolore intenso, interferendo con le attività quotidiane delle neomamme e aumentando la morbilità. Sebbene la PLO si manifesti prevalentemente nella prima gravidanza, la recidiva può verificarsi nel 20-33% dei casi nelle gravidanze successive. I dati giapponesi stimano una prevalenza di 4,5 casi ogni 10.000 gravidanze.

Il trattamento per la PLO rimane poco definito, con approcci che includono l’interruzione dell’allattamento e l’uso di integratori di calcio e vitamina D. Terapie alternative, come i bifosfonati e il denosumab, sono state studiate, ma il teriparatide (TPD) ha suscitato particolare interesse per le sue proprietà anaboliche e il potenziale di aumentare la densità minerale ossea (BMD).

Alcuni fattori caratteristici della gravidanza e dell’allattamento sono:

  1. Cambiamenti fisiologici durante la gravidanza e l’allattamento
    La gravidanza richiede un apporto aumentato di calcio per garantire una corretta mineralizzazione dello scheletro fetale, e il turnover osseo aumenta, mediato da ormoni come il calcitriolo e il PTHrP. Durante l’allattamento, si verifica una perdita di calcio significativa attraverso il latte materno, accompagnata da un riassorbimento osseo aumentato.
  2. Cambiamenti della densità minerale ossea
    Durante la gravidanza, la maggior parte delle donne sperimenta una riduzione minima della BMD, mentre durante l’allattamento si può osservare una diminuzione transitoria della BMD, che varia dal 3 al 9%. Studi hanno mostrato che, con l’interruzione dell’allattamento, la BMD tende a recuperare entro 3-6 mesi.
  3. Cambiamenti nei marcatori del turnover osseo
    L’aumento del turnover osseo durante l’allattamento, evidenziato da livelli elevati di CTx, suggerisce una mobilitazione del calcio dallo scheletro materno, con implicazioni per la BMD postpartum.
  4. Fattori di rischio per la PLO
    Tra i fattori di rischio per lo sviluppo della PLO si annoverano basso peso corporeo, storia familiare di fratture, carenza di vitamina D, fumo e riposo a letto prolungato. Eziologie genetiche come l’osteogenesi imperfetta possono anche contribuire al rischio.
  5. Effetto della gravidanza e dell’allattamento sul rischio di frattura
    Le donne con PLO sono considerate a rischio elevato di fratture, principalmente a carico della colonna vertebrale. Lo stress meccanico e la predisposizione genetica possono aumentare ulteriormente questo rischio, rendendo necessarie ulteriori indagini e trattamenti mirati.

Emerge l’importanza di una gestione clinica adeguata per le donne a rischio di PLO e la necessità di un approccio multidisciplinare per prevenire e trattare le fratture in questo gruppo vulnerabile.

Metodologia

Tra l’inizio e agosto 2023, è stata condotta una ricerca approfondita su revisioni sistematiche, rapporti di casi e serie di casi riguardanti l’uso del teriparatide (TPD) nel trattamento dell’osteoporosi associata alla gravidanza e all’allattamento (PLO). Sono stati consultati database come PubMed, Google Scholar e Cochrane, identificando oltre 300 casi di PLO. Sono stati presi in esame solo i casi trattati specificamente con TPD, con diagnosi confermata di PLO basata su anamnesi clinica e conferma radiografica, ed esclusi quelli con precedenti fratture da fragilità, fratture traumatiche o diagnosi pregressa di osteoporosi.

Discussione

La PLO è una condizione relativamente rara nelle giovani donne, ma le fratture vertebrali possono causare dolore lombosacrale significativo nel terzo trimestre e nel periodo postpartum. Questo può portare a gravi limitazioni nella mobilità e incapacità lavorativa. In un’analisi retrospettiva di 107 casi, il 58,5% delle donne con PLO ha riferito una risoluzione completa del dolore alla schiena dopo circa tre anni dalla diagnosi. Tuttavia, mancano studi comparativi diretti che valutino l’efficacia del TPD rispetto ad altri trattamenti.

Le serie di casi indicano che le donne con PLO possono sperimentare un recupero spontaneo della BMD, con aumenti variabili dal 20% al 70% senza farmacoterapia. Recenti revisioni sistematiche hanno mostrato guadagni di BMD superiori con TPD (32,9% dopo 24 mesi) rispetto ai bifosfonati (17,9%). Anche in casi di fratture vertebrali multiple, il TPD ha mostrato aumenti significativi della BMD, superiori a quelli osservati in donne premenopausali con osteoporosi idiopatica.

Nonostante l’uso di bifosfonati per gestire la PLO, i tassi di rifrattura sono stati più elevati rispetto a quelli osservati con TPD (9% vs 15,7%). Inoltre, l’uso di integratori di calcio e vitamina D ha mostrato benefici modesti. I marcatori di turnover osseo, come CTx e osteocalcina, indicano che la terapia con TPD può migliorare la formazione ossea, con cambiamenti che suggeriscono una finestra anabolica nei primi mesi di trattamento.

In conclusione, sebbene il TPD sembri promettente nel trattamento della PLO, sono necessari ulteriori studi per chiarire la sua efficacia rispetto ad altre opzioni terapeutiche e per comprendere meglio i marcatori di risposta alla terapia.

 

Lo studio

Ali DS, Khan AA, Brandi ML. Effective strategies for pregnancy and lactation-associated osteoporosis: teriparatide use in focus. Endocrine. 2024 Nov;86(2):459-469. doi: 10.1007/s12020-024-03946-6. Epub 2024 Jul 15. PMID: 39008200.

Gestione della malattia renale cronica e salute delle ossa

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Gestione della malattia renale cronica e salute delle ossa

La Malattia Renale Cronica (MRC), ovvero la perdita progressiva della funzionalità renale, è in costante aumento nel nostro paese. Asintomatica fino alle fasi avanzate, oggi si stima riguardi circa il 10% della popolazione italiana, ossia 5 milioni di persone, ma la curva di incidenza è in crescita soprattutto a causa dell’invecchiamento della popolazione generale e dell’aumentata prevalenza di condizioni patologiche caratterizzate da un elevato rischio di manifestare danno renale, tra le quali: diabete mellito di tipo II, sindrome metabolica, ipertensione arteriosa, obesità, scompenso cardiaco, e di patologie che richiedono uso di mezzi di contrasto nefrotossici. Il 65° Congresso Nazionale della Società Italiana di Nefrologia (SIN), dal 16 al 19 ottobre a Riccione, è l’occasione per fare il punto sulla gestione della MRC, tra nuove possibilità terapeutiche e un Percorso Preventivo Diagnostico Terapeutico Assistenziale (PPDTA) la cui stesura ha visto fianco a fianco SIN e Ministero della Salute. Il documento mira a ottimizzare la presa in carico dei pazienti con MRC, con particolare attenzione alla prevenzione delle complicanze, che spesso riguardano anche la salute ossea.

Il ruolo della nefrologia nella salute ossea

Il legame tra nefrologia e salute dell’osso è profondo, in quanto i reni giocano un ruolo fondamentale nel mantenimento del metabolismo del calcio, del fosforo e della vitamina D, essenziali per la salute scheletrica. Nei pazienti affetti da malattia renale cronica, soprattutto nelle fasi più avanzate, la funzione renale compromessa altera il delicato equilibrio metabolico, conducendo a gravi problematiche ossee come l’osteodistrofia renale. Questa condizione include un gruppo di disturbi ossei causati da anomalie nei livelli di paratormone (PTH), calcio e fosforo, e dalla ridotta capacità dei reni di attivare la vitamina D.

Uno degli obiettivi del nuovo PPDTA è quello di promuovere la prevenzione e la diagnosi precoce della MRC. Attraverso l’educazione a corretti stili di vita e l’aderenza terapeutica, si mira a rallentare la progressione della malattia e di conseguenza la disfunzione metabolica, riducendo l’incidenza di fratture ossee e fragilità nei pazienti. La gestione della salute dell’osso in pazienti con MRC passa attraverso una serie di interventi terapeutici che comprendono l’integrazione di vitamina D attiva, la riduzione dei livelli di fosfato tramite l’uso di chelanti e il controllo dell’iperparatiroidismo secondario con farmaci calcimimetici.

Novità terapeutiche e protezione della salute ossea

Nel contesto del trattamento della MRC, il 65° Congresso SIN sottolinea l’importanza delle nuove terapie volte a rallentare la progressione del danno renale e, indirettamente, anche a migliorare la qualità della salute ossea. L’introduzione del Finerenone, un antagonista recettoriale non-steroideo dell’aldosterone, e gli studi recenti sulla semaglutide, un agonista del recettore GLP-1, rappresentano novità significative. Questi farmaci, oltre a fornire una protezione nefrocardiovascolare, potrebbero avere impatti positivi anche sulla salute ossea, riducendo i rischi di fratture e migliorando la qualità di vita dei pazienti.

La terapia con inibitori SGLT2 (dapagliflozin ed empagliflozin) si è dimostrata fondamentale nel ridurre la progressione della malattia renale e, indirettamente, preservare la densità ossea grazie alla loro capacità di modulare il metabolismo del calcio e del fosforo. Questi nuovi farmaci offrono speranze concrete di migliorare sia la salute renale che quella ossea nei pazienti diabetici e non.

Dialisi e salute ossea: un delicato equilibrio

Per i pazienti in dialisi, la gestione della salute ossea rappresenta una sfida significativa. Le opzioni terapeutiche disponibili, come l’emodialisi e la dialisi peritoneale, hanno impatti diversi sul metabolismo osseo. Secondo un report all’attenzione del congresso SIN e realizzato dall’ALTEMS, entrambe le terapie sostitutive si sono dimostrate equivalenti in termini di efficacia e sicurezza, ma la dialisi peritoneale potrebbe offrire vantaggi in termini di qualità di vita, permettendo una gestione più flessibile e riducendo il rischio di compromissione cognitiva e altre complicanze. Tuttavia, dal punto di vista della salute ossea, la scelta dell’opzione terapeutica non può scindere da una valutazione del rischio di complicazioni ossee come la osseodistrofia renale, l’iperparatiroidismo secondario e le alterazioni nella densità ossea.

Ad ogni modo, nonostante l’efficacia delle terapie dialitiche nella gestione della MRC, l’obiettivo rimane quello di prevenire il ricorso alla dialisi, intervenendo tempestivamente con trattamenti che preservino la funzione renale e, di conseguenza, la salute dell’osso. Questo approccio è fortemente promosso nel nuovo Documento di Indirizzo PPDTA, che pone la prevenzione al centro della strategia terapeutica per la MRC.

Il futuro della nefrologia: trapianto renale e xenotrapianto

Il trapianto renale, considerato la terapia sostitutiva ottimale per i pazienti con MRC avanzata, ha un impatto significativo anche sulla salute ossea. Il recupero della funzione renale tramite trapianto permette infatti di migliorare il metabolismo osseo, riducendo i rischi di complicanze come l’osteoporosi e le fratture. Tuttavia, l’accesso al trapianto è ancora limitato e il trapianto da vivente resta un’opzione poco sfruttata in Italia. Il xenotrapianto, benché ancora in fase sperimentale, rappresenta una prospettiva futura promettente che potrebbe risolvere il problema della carenza di organi e, di conseguenza, ridurre l’impatto delle malattie renali sulla salute ossea.

L’intelligenza artificiale applicata allo screening per l’osteoporosi

Redazione Bonehealth
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L’intelligenza artificiale applicata allo screening per l’osteoporosi

L’osteoporosi è una malattia sistemica che indebolisce le ossa, aumentando il rischio di fratture, con gravi conseguenze sulla salute pubblica ed economica. Caratterizzata dalla riduzione della densità minerale ossea (BMD) e dal deterioramento della microarchitettura ossea, è diffusa soprattutto tra le donne oltre i 50 anni. Un’altra condizione di ridotta densità ossea meno grave ma spesso precursore dell’osteoporosi è l’osteopenia.

Le fratture osteoporotiche, spesso silenziose e sottodiagnosticate, superano in termini di ricoveri e costi quelle di altre gravi malattie come l’infarto e il cancro al seno. Nonostante l’importanza dello screening, solo una piccola parte della popolazione riceve esami adeguati, come l’assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA), il test standard per valutare la BMD. Tuttavia, la DXA presenta limiti diagnostici, spesso non identificando correttamente tutti i soggetti a rischio. In alternativa, la tomografia computerizzata quantitativa (qTC) fornisce una valutazione tridimensionale più accurata, ma è meno utilizzata a causa dei costi e della complessità tecnica.

Inoltre, l’efficacia dei metodi di diagnosi varia tra i gruppi etnici, rendendo necessario lo sviluppo di standard di riferimento specifici per razza per evitare errori di diagnosi. Recentemente, si stanno esplorando approcci di screening basati sull’intelligenza artificiale per migliorare la diagnosi dell’osteoporosi attraverso l’analisi delle scansioni TC.

Metodologia

Il protocollo dello studio è stato sviluppato seguendo le linee guida PRISMAP per le revisioni sistematiche e meta-analisi. L‘obiettivo era analizzare lo screening opportunistico dell’osteoporosi con l’intelligenza artificiale (AI) applicata alle scansioni TC. Sono stati inclusi articoli che trattavano la classificazione di osteoporosi/osteopenia o la misurazione della densità minerale ossea tramite AI in TC, pubblicati in inglese e con dati chiari sui criteri di analisi.

Le ricerche sono state condotte su database come PubMed, Scopus e Web of Science per il periodo 2018-2023, utilizzando una stringa di ricerca specifica per AI, TC e osteoporosi. Dopo l’esportazione dei risultati e la rimozione dei duplicati, 63 pubblicazioni sono state valutate da più revisori, che hanno discusso i risultati e risolto i disaccordi tramite consenso. Tramite un processo di selezione, che ha escluso articoli non pertinenti o metodologicamente inadeguati, sono stati inclusi 14 studi. Questi lavori si concentravano sull’uso dell’IA per analizzare le immagini TC della colonna vertebrale al fine di determinare la BMD e identificare l’osteoporosi o l’osteopenia.

Sono stati estratti vari dati sugli articoli, come l’autore, l’anno, il titolo, i metodi di valutazione, il numero e l’età dei soggetti. Sono state anche analizzate le tecniche AI, i siti anatomici studiati e i limiti di ciascuna ricerca. Gli studi sono stati raggruppati per obiettivi, metodi tecnici e popolazioni coinvolte per fornire una visione completa dello stato della ricerca nel campo dello screening dell’osteoporosi tramite AI.

Risultati

Gli studi hanno utilizzato diverse tecniche di IA, includendo sia approcci completamente automatizzati che ibridi. Alcuni ricercatori hanno adottato algoritmi di deep learning per segmentare automaticamente le vertebre e calcolare la BMD, mentre altri hanno combinato il deep learning con il machine learning tradizionale per analizzare ulteriori caratteristiche radiomiche delle vertebre. I risultati hanno mostrato un’ampia gamma di prestazioni, con una precisione della segmentazione automatica variabile, ma generalmente elevata (coefficiente di similarità DSC tra 0,782 e 0,988). Inoltre, la capacità predittiva della BMD variava tra l’86% e il 96%, e la classificazione dell’osteoporosi ha raggiunto AUC tra 0,927 e 0,984.

Tuttavia, gli studi hanno evidenziato alcune sfide, come l’eterogeneità nei metodi di valutazione e l’assenza di un gold standard univoco per confrontare le diverse tecniche. La mancanza di standardizzazione tra i protocolli ha reso difficile la comparabilità dei risultati, e molti studi si trovano ancora in una fase di prova di concetto, lontani da un’applicazione clinica consolidata. Inoltre, la variabilità nelle modalità di segmentazione, l’effetto degli agenti di contrasto e la gestione dei casi complessi (ad esempio, presenza di fratture vertebrali) restano questioni aperte che necessitano ulteriori ricerche.

Conclusione

La revisione ha evidenziato il crescente ruolo dell’IA nel migliorare lo screening opportunistico per osteoporosi e osteopenia tramite TC. Gli studi analizzati indicano un campo in rapido sviluppo con il potenziale di rivoluzionare il rilevamento della bassa densità minerale ossea, ma segnalano anche importanti sfide da affrontare, come la necessità di parametri di riferimento standardizzati e inclusivi di popolazioni diverse. Le tre principali strategie identificate – IA completamente automatizzata, approcci ibridi basati sulla radiomica, e segmentazione manuale seguita da analisi IA – offrono ciascuna specifici vantaggi. Nonostante l’eterogeneità delle metodologie, vi è un consenso sul fatto che l’IA possa migliorare i protocolli diagnostici esistenti, portando a screening più efficienti e a diagnosi precoci delle condizioni osteoporotiche, con un impatto positivo sulla gestione delle fratture e sui costi sanitari.

Lo studio

Paderno A, Ataide Gomes EJ, Gilberg L, Maerkisch L, Teodorescu B, Koç AM, Meyer M. Artificial intelligence-enhanced opportunistic screening of osteoporosis in CT scan: a scoping Review. Osteoporos Int. 2024 Oct;35(10):1681-1692. doi: 10.1007/s00198-024-07179-1. Epub 2024 Jul 10. Erratum in: Osteoporos Int. 2024 Oct;35(10):1877. doi: 10.1007/s00198-024-07206-1. PMID: 38985200.

 

Impatto dell’obesità sul metabolismo osseo durante l’infanzia e l’adolescenza

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Impatto dell’obesità sul metabolismo osseo durante l’infanzia e l’adolescenza

L’infanzia e l’adolescenza rappresentano periodi cruciali per la salute ossea a lungo termine. Tuttavia, l’impatto dell’obesità su queste fasi di sviluppo è ancora oggetto di dibattito, probabilmente a causa della mancanza di parametri standardizzati per i marcatori del turnover osseo (BTM) specifici per età, sesso e stadio puberale, che riflettano in modo sensibile il metabolismo osseo. Questo studio si propone di colmare tale lacuna, generando curve di riferimento dei BTM per età, sesso e stadio puberale nei bambini e adolescenti, e analizzando l’effetto dell’obesità sul metabolismo osseo nella popolazione cinese.

Metodologia

Lo studio si inserisce nel progetto “Valutazione e Monitoraggio della Nutrizione e della Crescita Scolastica a Shenzhen”. Sono stati selezionati 800 partecipanti di età compresa tra i 6 e i 18 anni, con un indice di massa corporea (BMI) nella norma, al fine di creare curve di riferimento per i BTM in base all’età, al sesso e allo stadio puberale. Inoltre, sono stati scelti 200 partecipanti con obesità (BMI superiore al 95° percentile) e abbinati 1:1 con bambini sani del gruppo originario. Tutti i partecipanti hanno subito una valutazione della densità minerale ossea, e sono stati misurati i livelli sierici del Propeptide Aminoterminale Procollagene Tipo 1 (P1NP) e del telopeptide C-terminale del collagene di tipo I (CTX).

Discussione

I valori dei marcatori del turnover osseo hanno mostrato significative differenze in base all’età, al sesso e allo stadio puberale. L’analisi dei livelli sierici dei BTM, basata sulle curve di riferimento, ha rivelato che nei ragazzi con obesità vi era una maggiore percentuale di P1NP basso (P = .005), mentre nelle ragazze non sono state osservate differenze significative. Tuttavia, nel gruppo delle ragazze obese si è riscontrata una percentuale significativamente più alta di β-CTX elevato (P = .022), una differenza che non è stata riscontrata nei ragazzi. Questi risultati suggeriscono che l’obesità possa influenzare negativamente la formazione ossea nei ragazzi e il riassorbimento osseo nelle ragazze.

 

Lo studio

Wu C, Li Z, Li Y, Zhao X, Shang Y, Zheng R, Su Q, Li Y, Fu R, Lu W, Xiong J, Su Z. Abnormal Bone Turnover Observed in Obese Children based on Puberty Stage-Specific Bone Turnover Marker Reference. J Clin Endocrinol Metab. 2024 Sep 16;109(10):2478-2490. doi: 10.1210/clinem/dgae206. PMID: 38557870.

Impatto di omega-3, vitamina D3 e attività fisica sulla salute cardiovascolare negli anziani

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Impatto di omega-3, vitamina D3 e attività fisica sulla salute cardiovascolare negli anziani

L’età è il principale fattore di rischio per le malattie cardiovascolari (CVD), e gli anziani hanno maggiori probabilità di soffrire di declino funzionale e mortalità elevata dopo eventi cardiovascolari maggiori. La prevenzione delle CVD è cruciale per promuovere un invecchiamento sano, e modelli di stratificazione del rischio, come SCORE2-OP, includono biomarcatori ematici e clinici. Studi come HYVET, SPRINT, PROSPER ed EWTOPIA guidano il trattamento, ma permangono dubbi sull’efficacia e sicurezza degli interventi, specialmente per i pazienti anziani. Le statine, sebbene efficaci nel ridurre eventi cardiovascolari maggiori, sollevano preoccupazioni riguardo ai potenziali rischi, come l’aumento del diabete e dell’ictus emorragico, soprattutto negli over 75. Inoltre, gli anziani sono più suscettibili agli effetti collaterali a causa di variazioni legate all’età nella farmacodinamica e interazioni da politerapia.

Recentemente, gli interventi non farmacologici, come omega-3, vitamina D3 e attività fisica, hanno attirato interesse per il loro effetto sui biomarcatori delle CVD e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE). Diversi studi supportano l’efficacia dell’attività fisica nella riduzione dei MACE, mentre omega-3 e vitamina D3 migliorano i profili lipidici e influenzano il rischio di CVD. Tuttavia, mancano prove sufficienti da studi clinici su larga scala sugli effetti di questi interventi negli anziani, poiché sono spesso sottorappresentati in queste ricerche. Pertanto, un recente studio clinico randomizzato controllato ha studiato l’impatto di vitamina D3, omega-3 e un programma di esercizi domestici sulla salute cardiovascolare in anziani sani e attivi.

Metodo

Lo studio DO-HEALTH è stato un trial triennale, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, condotto su 2157 adulti sani di età pari o superiore a 70 anni in sette città europee. Ha valutato tre interventi (vitamina D3, omega-3 e allenamento per la forza) utilizzando un disegno fattoriale 2x2x2. I partecipanti sono stati assegnati a una delle otto combinazioni di trattamento e seguiti per tre anni, con visite annuali e controlli trimestrali per monitorare infezioni, uso di farmaci e altri eventi. I biomarcatori del sangue e i MACE erano endpoint secondari ed esplorativi dello studio.

I campioni di sangue sono stati analizzati per lipidi, Proteina C-reattiva (CRP), troponina e N-Terminale del Propeptide Natriuretico di Tipo B (NT-proBNP), mentre i MACE includevano infarti, ictus e rivascolarizzazione coronarica. L’aderenza ai trattamenti è stata alta (85,8% per le pillole e 62% per l’esercizio fisico). Lo studio ha incluso solo partecipanti senza malattie cardiovascolari o diabete preesistenti, e ha escluso chi assumeva dosi elevate di vitamina D o omega-3 prima dell’arruolamento.

L’analisi statistica ha esaminato le interazioni tra trattamenti e ha utilizzato modelli di regressione per valutare l’effetto sugli esiti. Risultati e modelli sono stati controllati per variabili come età, sesso e indice di massa corporea.

Discussione

I risultati hanno mostrato che l’integrazione di omega-3 ha ridotto i trigliceridi e aumentato il colesterolo buono (HDL), ma ha avuto effetti contrastanti sul colesterolo cattivo (LDL), non-HDL e colesterolo totale rispetto al placebo. Tuttavia, non si è riscontrato alcun effetto significativo sui MACE, ipertensione o biomarcatori cardiovascolari come troponina e NT-proBNP. Gli interventi con vitamina D3 e esercizio fisico non hanno mostrato benefici significativi su questi esiti.

In linea con altri studi, come VITAL e REDUCE-IT, gli omega-3 non hanno dimostrato di ridurre in modo significativo i MACE, tranne in casi di rischio cardiovascolare elevato e con dosi maggiori. Anche la vitamina D3 non ha avuto effetti protettivi, in linea con altri studi come VITAL e D-HEALTH, che non hanno trovato benefici sull’insufficienza cardiaca. Infine, il programma di esercizi fisici non ha mostrato benefici sui MACE, probabilmente perché i partecipanti erano già fisicamente attivi.

Lo studio DO-HEALTH, pur con alcune limitazioni (breve durata e popolazione sana e attiva), ha confermato che né omega-3 né vitamina D3 o esercizio fisico hanno un impatto significativo sulla prevenzione dei MACE o dell’ipertensione in questa fascia di età.

 

Lo studio

Gaengler S, Sadlon A, De Godoi Rezende Costa Molino C, Willett WC, Manson JE, Vellas B, Steinhagen-Thiessen E, Von Eckardstein A, Ruschitzka F, Rizzoli R, da Silva JAP, Kressig RW, Kanis J, Orav EJ, Egli A, Bischoff-Ferrari HA. Effects of vitamin D, omega-3 and a simple strength exercise programme in cardiovascular disease prevention: The DO-HEALTH randomized controlled trial. J Nutr Health Aging. 2024 Feb;28(2):100037. doi: 10.1016/j.jnha.2024.100037. Epub 2024 Jan 9. PMID: 38199870.

Diabete di tipo 1 e fragilità ossea: l’abaloparatide apre nuove prospettive terapeutiche

Redazione Bonehealth
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Diabete di tipo 1 e fragilità ossea: l’abaloparatide apre nuove prospettive terapeutiche

Il diabete di tipo 1 (T1-DM) è una malattia autoimmune che causa la distruzione delle cellule β del pancreas e una carenza permanente di insulina. Nel 2022, c’erano 8,75 milioni di persone con T1-DM, con un’ampia distribuzione di età. Una complicazione riconosciuta di questa condizione è la fragilità ossea, che aumenta significativamente il rischio di fratture, come quelle dell’anca, che possono risultare fatali nel 20% dei casi entro 12 mesi. I meccanismi alla base del deterioramento osseo includono il ridotto turnover osseo, i cambiamenti nella microarchitettura ossea e i prodotti finali della glicazione avanzata (AGE).

Nonostante la necessità di trattamenti osteoanabolici, non ci sono studi clinici che supportano il loro utilizzo nei pazienti con T1-DM. Studi preclinici su topi hanno dimostrato che i peptidi derivati dal PTHrP, così come la teriparatide (PTH) e l’abaloparatide (ABL), possono ripristinare l’osso perso e migliorare la microarchitettura ossea. Nel confronto tra questi due agenti, ABL ha mostrato una maggiore efficacia rispetto a PTH nel migliorare la resistenza ossea e correggere i difetti meccanici, senza influenzare il controllo metabolico del diabete.

Questi risultati suggeriscono che la protezione ossea tramite attivazione del recettore PTH1R è indipendente dal controllo glicemico, aprendo nuove prospettive per il trattamento del deterioramento osseo nel T1-DM.

Metodo

Nel modello sperimentale, topi maschi di 11 settimane sono stati randomizzati in base alla densità minerale ossea (BMD) spinale e suddivisi in vari gruppi. Il diabete di tipo 1 (T1-DM) è stato indotto tramite iniezioni di streptozotocina (STZ) e confermato da glicemia >250 mg/dl a distanza di 18 giorni dopo l’inizio delle iniezioni. Dopo 4 settimane, i topi diabetici e di controllo sono stati ulteriormente divisi in gruppi trattati con veicolo, PTH umano o ABL, con trattamenti somministrati per via sottocutanea 5 volte a settimana. Le misurazioni di densità ossea, microarchitettura e parametri biomeccanici sono state effettuate 28 giorni dopo. Il glucosio nel sangue è stato monitorato con test di tolleranza al glucosio. Sono state analizzate le proprietà biomeccaniche delle ossa e il contenuto di citrato, mentre l’espressione genica è stata valutata tramite la reazione a catena della polimerasi (PCR).

Discussione

Questo studio ha utilizzato un modello murino di diabete mellito di tipo 1 (T1-DM) per confrontare l’efficacia dei ligandi anabolici del recettore PTH1R, PTH e ABL, nel migliorare la formazione e il rimodellamento osseo compromessi dalla malattia. I risultati mostrano che ABL è più efficace del PTH nell’aumentare la formazione ossea e ha effetti più duraturi. ABL ha un impatto più profondo sia sull’osso trabecolare che corticale, migliorando le proprietà strutturali e la resistenza ossea. Inoltre, sia PTH che ABL riducono l’espressione di sclerostina, un fattore chiave del basso turnover osseo nei pazienti con diabete. Complessivamente, ABL si dimostra più potente di PTH nel promuovere la salute ossea in condizioni sia fisiologiche che diabetiche.

 

Lo studio

Marino S, Ozgurel SU, McAndrews K, Cregor M, Villaseñor A, Mamani-Huanca M, Barbas C, Gortazar A, Sato AY, Bellido T. Abaloparatide is more potent than teriparatide in restoring bone mass and strength in type 1 diabetic male mice. Bone. 2024 Apr;181:117042. doi: 10.1016/j.bone.2024.117042. Epub 2024 Feb 13. PMID: 38360197.

Romosozumab seguito da Denosumab migliora gli esiti dell’osteoporosi in pazienti ad alto rischio

Redazione Bonehealth
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Romosozumab seguito da Denosumab migliora gli esiti dell’osteoporosi in pazienti ad alto rischio

Le recenti linee guida sull’osteoporosi raccomandano l’uso di agenti osteoanabolizzanti come terapia iniziale per pazienti ad altissimo rischio di frattura, grazie alla loro efficacia nel migliorare rapidamente la densità minerale ossea (BMD) e ridurre il rischio di fratture rispetto ai bifosfonati. Tuttavia, non esistono studi che confrontino direttamente questi agenti con denosumab (DMAb), un potente antiriassorbitore. Romosozumab (Romo), un inibitore della sclerostina, aumenta la formazione ossea e riduce il riassorbimento. Lo studio FRAME ha dimostrato che Romo, seguito da DMAb, aumenta la BMD e riduce il rischio di fratture vertebrali, cliniche e non vertebrali. Nell’estensione dello studio FRAME, i benefici di Romo sono stati mantenuti anche a 36 mesi. Un’analisi post hoc ha confrontato l’efficacia della combinazione Romo-DMAb con DMAb in monoterapia, mostrando vantaggi significativi in termini di BMD e prevenzione delle fratture.

Metodo

Lo studio ha incluso partecipanti degli studi FRAME e FRAME Extension, focalizzandosi su donne di età tra 55 e 90 anni con bassa BMD. Le partecipanti sono state randomizzate a ricevere Romo o placebo per 12 mesi, seguiti da DMAb per 12 o 24 mesi. L’analisi post hoc ha confrontato due coorti: una che ha ricevuto Romo seguito da DMAb e l’altra trattata con DMAb per l’intero periodo. Le variazioni della BMD e il rischio di frattura sono stati confrontati tra le coorti, utilizzando metodi statistici come la ponderazione del punteggio di propensione per bilanciare le caratteristiche dei gruppi. Le analisi di sensibilità, inclusa l’imputazione multipla per gestire i dati mancanti, hanno confermato la robustezza dei risultati.

Discussione

Questa analisi post hoc ha confrontato l’efficacia di una sequenza di 24 mesi di Romo seguito da DMAb rispetto a 24 mesi di solo DMAb nel trattamento dell’osteoporosi. I risultati mostrano che la combinazione Romo/DMAb ha prodotto un aumento della BMD più del doppio rispetto al solo DMAb, con un guadagno significativo a livello della colonna lombare, dell’anca totale e del collo del femore. Inoltre, la sequenza Romo/DMAb ha ridotto del 50% le nuove fratture vertebrali rispetto a DMAb da solo.

L’analisi ha anche dimostrato che il regime Romo/DMAb aumenta la probabilità di raggiungere punteggi di BMD superiori al livello osteoporotico, riducendo così il rischio di fratture. Tuttavia, le differenze nell’incidenza di fratture non vertebrali e dell’anca non sono risultate statisticamente significative, probabilmente a causa della bassa gravità dell’osteoporosi nella popolazione studiata.

Nonostante i limiti, come il disegno post hoc e la dimensione limitata del campione, lo studio ha evidenziato la superiorità della sequenza Romo/DMAb rispetto a DMAb da solo, supportando l’uso di farmaci osteoanabolici nei pazienti ad alto rischio di fratture.

 

Lo studio

Cosman F, Oates M, Betah D, Timoshanko J, Wang Z, Ferrari S, McClung MR. Romosozumab followed by denosumab versus denosumab only: a post hoc analysis of FRAME and FRAME extension. J Bone Miner Res. 2024 Sep 2;39(9):1268-1277. doi: 10.1093/jbmr/zjae116. PMID: 39041711; PMCID: PMC11371899.

Efficacia del burosumab nella sindrome da iperfosfatemia cutanea-scheletrica: un caso di trattamento off-label

Redazione Bonehealth
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Efficacia del burosumab nella sindrome da iperfosfatemia cutanea-scheletrica: un caso di trattamento off-label

La sindrome da ipofosfatemia cutanea-scheletrica (CSHS) è una rara malattia ossea caratterizzata da alterazioni scheletriche e cutanee, causata da varianti patogene della famiglia RAS che attivano un mosaico somatico. La CSHS comporta una sovrapproduzione del fattore di crescita dei fibroblasti-23 (FGF23), il quale inibisce l’assorbimento renale e intestinale del fosfato, portando a ipofosfatemia. Ciò provoca sintomi come dolore osseo, rachitismo, deformità ossee e ridotta crescita e mobilità.

Il trattamento convenzionale con fosfato e vitamina D attiva non riesce a contrastare la sovrapproduzione di FGF23, che perpetua lo spreco renale di fosfato. Burosumab, un anticorpo monoclonale che neutralizza FGF23, ha recentemente dimostrato di essere superiore alla terapia convenzionale per il trattamento dell’ipofosfatemia legata all’X (XLH) nei bambini, un’altra condizione a esordio infantile legata alla sovrapproduzione di FGF23 e quindi simile alla CSHS.

In questo studio, si descrive l’uso off-label di burosumab in una ragazza con CSHS che non rispondeva alla terapia convenzionale. L’obiettivo principale era valutare il dosaggio e la risposta al trattamento con questo anticorpo anti-FGF23 in un caso moderato-grave di CSHS.

Risultati

Il caso descritto riguarda un paziente a cui è stato diagnosticato un nevo sebaceo lineare all’età di 4 mesi, con lesioni estese sul lato sinistro del corpo. A quasi 3 anni ha sviluppato dolore osseo, scarsa crescita e deformità degli arti, con diagnosi di ipofosfatemia e rachitismo. Nonostante il trattamento convenzionale con fosfato e vitamina D attiva, il paziente non ha ottenuto miglioramenti significativi, né clinici né biochimici.

A 3 anni e 7 mesi, il paziente è stato trattato con burosumab, un anticorpo monoclonale anti-FGF23. Il livello di fosfato sierico è migliorato rapidamente, così come altri parametri biochimici. Dopo 26 mesi di trattamento, sono stati osservati miglioramenti nella crescita (altezza oltre il 3° percentile, peso al 50°) e nella deformità degli arti inferiori. Sebbene sia stata notata una nuova lesione femorale asintomatica, il paziente ha tollerato bene il trattamento senza effetti avversi significativi.

Discussione

Questo studio descrive il trattamento con burosumab in un paziente con sindrome del nevo sebaceo lineare e ipofosfatemia mediata da FGF23, una condizione rara nota come CSHS. Il paziente ha mostrato un miglioramento clinico, biochimico e radiografico, con burosumab ben tollerato anche a dosaggi ridotti rispetto a quelli utilizzati per l’ipofosfatemia legata all’X (XLH). Ciò potrebbe essere dovuto alla minore osteomalacia sistemica presente nella CSHS rispetto all’XLH.

Nonostante i miglioramenti, il paziente ha sviluppato nuove fratture osteomalaciche durante il trattamento. Questo suggerisce che le lesioni scheletriche displastiche tipiche della CSHS, caratterizzate da anomalie strutturali, potrebbero persistere nonostante il ripristino dell’equilibrio fosfatemico. Il mancato completo recupero delle fratture potrebbe anche essere causato dalle deformità ossee, che potrebbero richiedere interventi chirurgici, o da una disregolazione della mineralizzazione scheletrica, potenzialmente legata a osteopontina, un inibitore della mineralizzazione, come ipotizzato in altre condizioni genetiche correlate alla famiglia RAS.

Il trattamento con burosumab ha migliorato i livelli di fosfato e altri marker biochimici, ma il paziente ha ancora bisogno di un follow-up per valutare la guarigione completa delle fratture.

Conclusione

Questo caso dimostra l’efficacia di burosumab nel trattamento della CSHS, una condizione rara per la quale le opzioni terapeutiche sono limitate. I risultati suggeriscono che burosumab potrebbe essere utilizzato anche in altre forme di ipofosfatemia mediate da FGF23, oltre all’XLH e all’osteomalacia indotta da tumori. Si raccomandano ulteriori studi per comprendere meglio il legame tra mosaicismo genetico nella CSHS e le caratteristiche scheletriche, al fine di ottimizzare il dosaggio, la risposta clinica e il monitoraggio della terapia con burosumab.

 

Lo studio

Abebe L, Phung K, Robinson ME, Waldner R, Carsen S, Smit K, Tice A, Lazier J, Armour C, Page M, Dover S, Rauch F, Koujok K, Ward LM. Burosumab for the treatment of cutaneous-skeletal hypophosphatemia syndrome. Bone Rep. 2023 Nov 11;20:101725. doi: 10.1016/j.bonr.2023.101725. PMID: 38229908; PMCID: PMC10790024.

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