L’ipogonadismo ipogonadotropo maschile (HH) è una condizione rara – interessa circa 1 uomo su 2000 – ma con implicazioni significative per la salute ossea. L’assenza o l’insufficienza di testosterone compromette la formazione e il mantenimento della massa ossea agendo sia direttamente, attraverso i recettori androgenici, sia indirettamente tramite l’aromatizzazione a estradiolo, che inibisce il riassorbimento osseo. Il risultato è un aumento del rischio di osteoporosi e fratture, spesso in età relativamente giovane.

La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) è da tempo considerata lo standard di trattamento, ma la sua reale efficacia nel riportare la densità minerale ossea (BMD) a livelli normali è stata finora poco chiara. La meta-analisi pubblicata su The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism fornisce nuove evidenze: pur migliorando la BMD, la terapia ormonale spesso non riesce a normalizzarla completamente, in particolare nei pazienti con forme congenite (CHH), anche dopo molti anni di trattamento.

BMD migliorata, ma raramente normalizzata

L’analisi di 24 studi osservazionali (625 pazienti) mostra che uomini con HH presentano valori significativamente più bassi di BMD sia a livello lombare che del collo femorale rispetto alla popolazione sana. Dopo il trattamento, si osserva un incremento statisticamente significativo dei valori densitometrici, ma con Z-score che rimangono inferiori alla norma: il valore medio per la colonna lombare è di –0,87 e per il collo femorale di –0,70.

Il dato più rilevante è che nei pazienti con CHH, anche dopo oltre 10 anni di terapia, la densità ossea non raggiunge i livelli dei controlli eugonadici. In uno studio francese, ad esempio, i pazienti trattati da oltre un decennio mostravano ancora un deficit sia nella BMD areale che nella microarchitettura trabecolare. Al contrario, i soggetti con HH acquisito sembrano ottenere risultati migliori, probabilmente per un esordio tardivo della condizione e per un’integrità scheletrica preesistente.

Età di inizio e aderenza: fattori chiave per la prognosi

L’analisi evidenzia l’importanza di iniziare il trattamento il più precocemente possibile. I pazienti che hanno ricevuto la terapia prima dei 19 anni o con forme parziali di HH presentano valori di BMD più elevati rispetto a coloro che hanno iniziato più tardi. Questo dato rafforza il concetto di “finestra critica” per l’accumulo della massa ossea: ritardare il trattamento può compromettere in modo permanente il picco di densità ossea raggiungibile.

Anche l’aderenza al trattamento emerge come variabile determinante. Gli studi segnalano frequenti casi di scarsa compliance, con conseguente esposizione a livelli subottimali di testosterone. L’utilizzo di formulazioni a lunga durata d’azione, il monitoraggio regolare dei livelli ormonali e il supporto terapeutico personalizzato possono migliorare gli esiti a lungo termine.

Fratture: un rischio ancora sottovalutato

Le fratture rappresentano l’endpoint clinico più rilevante nella gestione dell’osteoporosi maschile, ma sono state sistematicamente valutate in pochissimi studi. Dove presenti, i dati sono preoccupanti: fino al 17% dei pazienti con HH presenta fratture vertebrali rilevate radiologicamente, spesso in assenza di sintomi clinici. In uno studio su pazienti con sindrome di Kallmann, quasi il 30% mostrava deformità vertebrali dopo meno di sei mesi di trattamento.

Questi dati indicano la necessità di includere sistematicamente la valutazione morfometrica vertebrale (VFA) nel follow-up e di considerare strategie terapeutiche aggiuntive nei pazienti a maggior rischio.

Implicazioni per la pratica clinica

L’evidenza disponibile impone un ripensamento dell’approccio clinico alla gestione ossea nei pazienti con HH. Alcune raccomandazioni operative emergono con chiarezza:

• Inizio precoce della terapia ormonale: fondamentale per ottimizzare l’accumulo di massa ossea e migliorare l’outcome a lungo termine.
• Monitoraggio densitometrico regolare: DEXA ogni 1-2 anni, integrata con VFA per la ricerca di fratture vertebrali silenti.
• Correzione dei fattori concomitanti: assicurare adeguati livelli di vitamina D e calcio, valutare l’assorbimento intestinale e trattare eventuali deficit nutrizionali.
• Personalizzazione della terapia: considerare formulazioni di TRT a rilascio prolungato, eventuale aggiunta di gonadotropine nei pazienti più giovani e monitoraggio dei livelli sierici di testosterone ed estradiolo.
• Follow-up multidisciplinare: endocrinologi, reumatologi e specialisti del metabolismo osseo dovrebbero collaborare per definire strategie di prevenzione delle fratture e migliorare la qualità di vita dei pazienti.

Conclusioni

La terapia ormonale resta il cardine del trattamento dell’ipogonadismo ipogonadotropo maschile, ma non è sempre sufficiente a normalizzare completamente la densità ossea. Il ritardo nell’inizio della terapia, la scarsa aderenza, le fluttuazioni ormonali e possibili fattori genetici concorrono a spiegare questo fenomeno. L’approccio clinico deve quindi andare oltre la semplice somministrazione di testosterone, includendo strategie di prevenzione, monitoraggio e intervento personalizzato.

Alla luce di queste evidenze, appare sempre più urgente progettare studi multicentrici di lunga durata e includere nella pratica quotidiana un follow-up densitometrico rigoroso: solo così sarà possibile proteggere in modo efficace la salute ossea di questi pazienti e ridurre il rischio di fratture lungo tutto l’arco della vita.

Lo studio

Nipun Lakshitha de Silva, Elizabeth Hyams, Bonnie Grant, Paras Dixit, Rajdeep Bassi, Paul Bassett, Alexander N Comninos, Channa N Jayasena, Incomplete Evidence of Bone Density Normalization Following Long-Term Reproductive Hormone Treatment in Men With Hypogonadotropic Hypogonadism, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2025.

La diagnosi dell’arginina vasopressina deficiency (AVP-D), nota anche come diabete insipido centrale, è una delle sfide più complesse dell’endocrinologia clinica. L’alterazione della secrezione di AVP da parte dell’ipotalamo compromette la capacità renale di concentrare le urine, causando poliuria e polidipsia con importanti conseguenze sulla qualità di vita del paziente. La conferma diagnostica, tuttavia, richiede test di stimolo che valutino direttamente o indirettamente la risposta vasopressinica.

Dal RIA al LC-MS/MS

Tradizionalmente, la quantificazione della vasopressina plasmatica si è basata sul radioimmunoassay (RIA), tecnica introdotta decenni fa e ancora oggi considerata gold standard in Giappone. Nonostante l’affidabilità, il metodo presenta limiti significativi: uso di radioisotopi, tempi di refertazione di diversi giorni e variabilità legata alla disponibilità di anticorpi specifici.

Negli ultimi anni, la cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS) si è affermata come alternativa promettente. Questa tecnologia elimina i rischi radioattivi, riduce i tempi analitici a poche ore e offre maggiore specificità, evitando le interferenze dovute a peptidi strutturalmente simili. Inoltre, con un limite di rilevazione di 0,2 pg/mL (contro 0,4 del RIA), permette di misurare concentrazioni estremamente basse di AVP.

Il nuovo studio

Un gruppo di ricercatori della Nagoya University ha recentemente pubblicato su The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism i risultati di uno studio comparativo tra RIA e LC-MS/MS durante il test di infusione salina ipertonica (HST). Lo studio ha arruolato 16 pazienti con AVP-D e 28 controlli, sottoposti a infusione di soluzione salina al 5% per due ore con monitoraggio sequenziale di sodio e vasopressina plasmatica.

I risultati hanno mostrato una forte correlazione tra i valori ottenuti con le due metodiche, ma con un dato cruciale: a 90 minuti dall’inizio dell’infusione, la sensibilità della LC-MS/MS nel distinguere i pazienti AVP-D dai controlli era del 100%, con una specificità del 96%. Con il RIA, a parità di tempo, la sensibilità rimaneva elevata ma la specificità scendeva all’81%.

Implicazioni cliniche

Questa evidenza suggerisce che la durata dell’HST potrebbe essere ridotta da 120 a 90 minuti quando si utilizza la LC-MS/MS. La ricaduta clinica non è marginale: abbreviare il test significa ridurre il rischio di ipernatriemia sintomatica (sede di eventi avversi quali sete intensa, nausea, cefalea e vertigini, osservati nello studio dopo i 90 minuti) e migliorare la tollerabilità complessiva.

Dal punto di vista operativo, una diagnosi più rapida consente di ottimizzare l’organizzazione delle strutture cliniche, diminuendo il tempo di occupazione dei posti letto e semplificando la gestione dei pazienti complessi.

Limiti e prospettive

Nonostante i dati incoraggianti, gli autori sottolineano alcuni limiti. La numerosità campionaria è ridotta e include un solo caso di polidipsia primaria, la condizione più difficile da distinguere dal diabete insipido parziale. Inoltre, non è stato effettuato un confronto diretto con la copeptina, biomarcatore largamente utilizzato in Europa come surrogato più stabile della vasopressina.

Resta comunque evidente che la LC-MS/MS rappresenta un passo avanti significativo, soprattutto in contesti clinici dove la disponibilità di test immunologici è limitata o dove i tempi diagnostici incidono pesantemente sul percorso del paziente.

Conclusione

La misurazione della vasopressina plasmatica tramite LC-MS/MS non solo offre una maggiore accuratezza analitica rispetto al RIA, ma consente di abbreviare il protocollo diagnostico dell’HST a 90 minuti. Questa evoluzione potrebbe tradursi in un miglioramento dell’esperienza del paziente, in una riduzione degli eventi avversi e in una gestione clinica più efficiente.

La sfida futura sarà validare questi dati su coorti più ampie e includere pazienti con forme parziali di AVP-D e polidipsia primaria, nonché confrontare direttamente le prestazioni della LC-MS/MS con quelle della copeptina. Solo allora sarà possibile definire un nuovo standard diagnostico universalmente accettato.

Lo studio

Tomoko Handa, Daisuke Hagiwara, Ryutaro Maeda, Takashi Miyata, Tomoko Kobayashi, Mariko Sugiyama, Takeshi Onoue, Shintaro Iwama, Hidetaka Suga, Ryoichi Banno, Yachiyo Kuwatsuka, Hiroshi Arima, The Time of the Hypertonic Saline Infusion Test for the Diagnosis of AVP Deficiency Can Be Shortened With LC-MS/MS, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2025.

Il morbo di Graves rappresenta la causa più comune di ipertiroidismo a livello globale, con un’incidenza stimata tra 20 e 50 casi ogni 100.000 persone/anno e una prevalenza nettamente maggiore nelle donne. Nonostante l’ampio ricorso alla terapia con farmaci antitiroidei (ATD), in particolare il metimazolo (MMI), la gestione della malattia rimane complessa: la recidiva dopo sospensione del trattamento interessa infatti tra il 20% e il 70% dei pazienti, a seconda dei contesti epidemiologici e clinici.

Un recente studio giapponese, pubblicato sul Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (Miyamura et al., 2025), ha posto l’attenzione su un aspetto finora poco esplorato: l’impatto della dose minima di mantenimento prima della sospensione definitiva.

Descrizione dello studio

I ricercatori del Kuma Hospital di Kobe hanno analizzato retrospettivamente le cartelle cliniche di 4352 pazienti trattati con MMI tra il 2008 e il 2024. I pazienti erano stati mantenuti per almeno tre mesi a una dose massima di 2,5 mg/die e successivamente avevano interrotto la terapia.

Sono stati identificati quattro gruppi in base alla dose finale prima della sospensione:

• 2,5 mg/die (3523 pazienti)

• >1,25 a ≤2,5 mg/die (526 pazienti)

• 1,25 mg/die (227 pazienti)

• <1,25 mg/die (76 pazienti)

L’endpoint primario era la recidiva a un anno, definita come la necessità di riprendere una terapia antitiroidea.

Risultati principali

L’analisi ha mostrato un chiaro gradiente dose-risposta:

• 2,5 mg/die → 13,8% di recidiva
• 1,25–≤2,5 mg/die → 13,1%
• 1,25 mg/die → 7,1%
• <1,25 mg/die → 2,6%

Il rischio relativo di recidiva, rispetto al gruppo 2,5 mg/die, è risultato significativamente ridotto nei pazienti che avevano scalato fino a 1,25 mg/die (RR 0,46; IC95% 0,28-0,75) e ancor più nei soggetti con dose <1,25 mg/die (RR 0,18; IC95% 0,05-0,73).

Questi risultati sono stati confermati anche da analisi di sensibilità e dal propensity score matching, rafforzando la validità dell’associazione.

Meccanismi ipotizzati

Il razionale di una riduzione del rischio attraverso dosi minime più basse non è ancora del tutto chiaro. Alcune ipotesi includono:

• Stabilizzazione immunologica: il tapering prolungato a dosi ultrabasse potrebbe ridurre la riattivazione autoimmune.
• Durata complessiva della terapia: dosi minori si associano a trattamenti più lunghi, con maggiore probabilità di negativizzazione degli anticorpi anti-recettore del TSH (TRAb).
• Effetto di tolleranza progressiva: una discesa graduale e prolungata ridurrebbe lo stress immunologico e ormonale legato alla sospensione brusca.

Implicazioni cliniche

L’elemento di maggiore interesse per la pratica clinica è che la dose minima prima della sospensione rappresenta un fattore modificabile. In un ambito dove predittori di recidiva consolidati – come sesso maschile, età giovane, volume tiroideo aumentato e persistenza di TRAb positivi – non possono essere modificati dal clinico, la possibilità di intervenire sulla strategia di tapering assume un valore strategico.

Inoltre, le formulazioni di MMI a basso dosaggio (2,5 mg e 1,25 mg) rese disponibili in Giappone dal 2021 hanno reso tecnicamente possibile questo approccio. La diffusione di simili formulazioni anche in altri contesti potrebbe favorire una revisione delle linee guida internazionali.

Limiti e prospettive

Gli autori segnalano alcune limitazioni:

• Definizione di recidiva: basata sulla ripresa della terapia, senza monitoraggio biochimico continuo.
• Bias di selezione: pazienti che hanno tollerato dosi basse potrebbero avere un rischio intrinsecamente inferiore.
• Studio monocentrico: la generalizzabilità dei dati a popolazioni non giapponesi è da verificare, specie considerando le differenze genetiche e di apporto iodico.

Nonostante questi limiti, lo studio apre la strada a trial prospettici disegnati per valutare direttamente l’effetto del tapering ultrabasso sulla recidiva a lungo termine.

Conclusioni

Il lavoro del Kuma Hospital introduce un nuovo paradigma nella gestione del morbo di Graves: la dose minima prima della sospensione come variabile terapeutica cruciale.
I dati indicano che ridurre la dose a ≤1,25 mg/die prima della sospensione può dimezzare – e in alcuni casi ridurre di cinque volte – il rischio di recidiva a un anno rispetto al mantenimento a 2,5 mg/die.

Per gli specialisti, questo significa che la strategia di tapering non è più solo una questione di durata, ma anche di precisione nel dosaggio. Un cambiamento che, se confermato da ulteriori studi, potrebbe tradursi in nuove raccomandazioni cliniche e in un miglioramento sostanziale degli esiti per migliaia di pazienti nel mondo.

Lo studio