Nel maggio 2023 un team internazionale di scienziati, guidati dall’Università di Pavia e dalla Fondazione Mondino IRCCS Pavia, è riuscito ad individuare la causa della malattia che nel 2018 aveva portato alla morte una bambina affetta da una patologia allora sconosciuta, ma riconducibile alla FOP.
Bea, questo il nome della piccola, sin da piccola presentava tumefazioni alle articolazioni; radiografie e TAC rivelarono delle calcificazioni che progressivamente trasformavano le cartilagini in osso. Questo processo è analogo a quanto avviene nella fibrodisplasia ossificante progressiva, malattia genetica molto rara causata da una mutazione al gene ACVR1 che stimola la produzione di tessuto osseo laddove invece dovrebbe esserci tessuto muscolare e cartilagineo. Ciò che differenziava la malattia di Bea rispetto alla FOP era la rapidità disarmante con la quale la malattia progrediva, portando la piccola ad essere imprigionata all’interno del suo stesso corpo, diventato un’armatura ossea.
Purtroppo sono serviti altri cinque anni dopo la sua morte per trovare la causa della sua malattia, non solo rara e grave come la FOP ma unica, e letale.
Sulla prestigiosa rivista Nature Communication il gruppo di ricerca coordinato dalla dottoressa Elisa Giorgio ha pubblicato il risultato di uno studio multicentrico che ha portato ad identificare la mutazione di Bea, le cui analisi genetiche avevano da subito escluso la mutazione al gene ACVR1 responsabile della FOP, per quanto i sintomi fossero ad essa riconducibili.
In questo studio, è stata individuata una duplicazione inter-cromosomica, ovvero una duplicazione di un segmento del cromosoma 2 inserito sul cromosoma X della bambina, inserzione che va ad interrompere un dominio topologico causando una forma ultra-rara e progressiva di ossificazione eterotopica. Questa variante strutturale ha portato al dirottamento dell’enhancer e alla mancata espressione di ARHGAP36 nei fibroblasti; inoltre, la sovra-espressione di ARHGAP36 inibisce il TGFβ e attiva la segnalazione di hedgehog, i geni/proteine legati alla produzione di matrice extracellulare.
In particolare ARHGAP36 svolge un ruolo chiave nella formazione del tessuto osseo ma se iper-attivato, proprio a causa della traslocazione del segmento di cromosoma 2 sul cromosoma X, induce la proliferazione delle cellule del tessuto osseo nelle locazioni sbagliate, ovvero cartilagini e tessuto muscolare.
Questa mutazione, ora lo sappiamo grazie a questo importante studio, ha trasformato Bea nella “bambina di pietra” per cui è stata tristemente nota.