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Il razionale dell’innesto osteocondrale

Jolanda Serena Pisano e Caterina Lucchini
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Il razionale dell’innesto osteocondrale

L’edema midollare dell’osso (anche edema osseo o bone marrow edema, BME) può condurre a diverse condizioni terminali che richiedono trattamenti. In occasione del convegno di BoneHealth del gennaio 2022 “Edema osseo del ginocchio: strategie terapeutiche“, Giacomo Stefani ha riassunto vantaggi e limiti dell’innesto osteocondrale, focalizzandosi in particolare sugli innesti di tessuto osteocondrale induttivo.

Giacomo Stefani è Responsabile dell’Unità Operativa di Ortopedia e Traumatologia (Sezione II) dell’Istituto Clinico Città di Brescia e Dirigente Teaching Center nazionale SIAGASCOT per la chirurgia del ginocchio.

Trattamento degli esiti dell’edema osseo

Le condizioni terminali delle articolazioni con edema osseo si hanno, in genere, in pazienti che spesso hanno dolore a riposo ma soprattutto con carico e talvolta possono sviluppare osteonecrosi, con esiti molto negativi per la persona. Occorre quindi intervenire; i possibili trattamenti includono:

  • Rigenerazione tissutale;
  • Ricostruzione biologica;
  • Subcondroplastica;
  • Terapia protesica.

Per scegliere la terapia ottimale, occorre considerare diversi aspetti:

  • In primis, età del paziente: se più giovane, si propenderà per terapie riparative, mentre nell’anziano saranno preferibili le protesi;
  • Dimensione della zona necrotica;
  • Eventuali patologie associate, ad esempio in caso di artrosi che coinvolge tutto il ginocchio sarà più indicata una terapia sostitutiva;
  • Eventuale necessità di tempo di risoluzione dell’edema, in caso di trattamenti ricostruttivi.

 

Tipi di innesto osteocondrale

L’innesto osteocondrale ha come obiettivo quello di sostituire il tessuto danneggiato con materiali con caratteristiche strutturali e biologiche il più simili possibile a quelle fisiologiche. Nella zona danneggiata sono presenti cartilagine e osso, con profondità diversa, quindi si potranno usare:

  • Innesti osteocondrali autologi (o autograft);
  • Tecnica allograft (innesti di tessuti da donatore);
  • Innesto di tessuto osteocondrale induttivo, un materiale che ha la capacità di indurre la produzione di tessuto osteocondrale (opzione esistente da circa 13 anni).

 

Innesto osteocondrale autologo

L’innesto osteocondrale autologo, che consiste nel prelevare un innesto dal paziente stesso e trasferirlo in un’altra zona, era l’unico disponibile negli anni Novanta. La mosaicoplastica non consentiva di riempire adeguatamente le zone osteonecrotiche; quindi, si iniziò a prelevare un innesto osteocondrale dalla voluta posteriore del condilo per trasferirla anteriormente. Interventi complessi, anche perché occorreva muovere il paziente e fissare con fili di Kirschner, e che davano risultati poco efficaci.

 

Innesti allograft

Gli innesti allograft sono efficaci, ma si hanno 3 importanti problemi:

  • Il riassorbimento dei tessuti;
  • Trasmissione di alcune malattie;
  • Bassa disponibilità di questi sistemi.

Innesto di tessuto osteocondrale induttivo

Il tessuto osteocondrale induttivo, il MaioRegen, è un materiale modellabile per coprire la zona danneggiata, composto da 3 strati:

  • Quello superiore, il livello condrale, è costituito da collagene;
  • Quello intermedio, il tide-mark, è composto dal 60% di collagene e dal 40% di idrossiapatite;
  • Quello inferiore, la componente ossea (bone gradient), è al 30% collagene e al 70% idrossiapatite.

Quindi, presenta caratteristiche biologiche e strutturali simili a quelle di ossa e cartilagini del complesso osteocondrale. Inoltre, favorisce e guida una rigenerazione progressiva, portando a ricostituire una normale fisiologia dell’articolazione.

In fase chirurgica, si prepara un alloggiamento quadrangolare con profondità di 9 mm: occorre delicatezza per non danneggiare le strutture cartilaginee adiacenti ed è fondamentale che la profondità sia omogenea perché l’operazione riesca al meglio. Quindi, si ritaglia e si impianta MaioRegen, ad appoggiarsi sul tessuto spugnoso sfruttando una colla di fibrina per favorirne l’adesione e poi per fissarlo. Si adatta MaioRegen alla conformazione del sito per ripristinare la continuità anatomica, assicurandosi che lo scaffold sia irrorato, e con gli strumenti si effettuano delle verifiche per assicurarsi che non si dislochi.

 Abbiamo spesso una pastiglia osteocondrale, che magari è già distaccata oppure possiamo distaccare, che dà l’idea della perdita di sostanza, della profondità della lesione, di come dovremo andare a trattare la perdita.

Il tessuto spugnoso a contatto con lo scaffold fa passare all’interno del materiale cellule mesenchimali, portando alla ricolonizzazione della matrice ossea e di quella cartilaginea. Così, si hanno riassorbimento e rimodellamento.

Quando usare il tessuto osteocondrale induttivo?

L’innesto MaioRegen è ideale, perché presenta poche problematiche, ma solo in alcuni casi specifici è possibile sfruttare MaioRegen:

  • Il paziente dev’essere molto giovane, sotto i 55-60 anni;
  • L’edema osseo dev’essere risolto, perché è incompatibile con l’efficacia dello scaffold.

Quasi sempre, i pazienti sono anziani, con patologie associate che rendono gli esiti scarsi. Il gruppo del Dottor Stefani ha trattato 7 pazienti in 13 anni, con buoni esiti a distanza di 5 anni dall’operazione in 3 pazienti. I risultati sono brillanti nell’osteocondrite giovanile e nelle forme traumatiche, ma difficilmente in altri casi, soprattutto dove sono presenti edema osseo o patologie associate.

Da 5 anni non utilizziamo più questa tecnica perché ritengo che abbia molte limitazioni, quindi se capita un paziente con questo tipo di problematica dobbiamo risolverla in un altro modo.

Fonte: convegno BoneHealth 22 gennaio 2022

Un algoritmo per l’ipofosfatasia

Caterina Lucchini
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Un algoritmo per l’ipofosfatasia

L’Ipofosfatasia è una rara malattia metabolica caratterizzata dalla bassa attività dell’enzima fosfatasi alcalina tessuto non-specifico (TNSALP). Questa deficienza porta all’accumulo extracellulare dei suoi substrati pirofosfato inorganico (PPi), piridossal-5′-fosfato (PLP) e fosfoetanolammina (PEA) e di conseguenza a una carente mineralizzazione di ossa e denti.

Si tratta di una malattia sotto diagnosticata: è dovuta a un difetto nel gene ALPL che codifica per l’enzima TNSALP, ma spesso l’accumulo di fosfatasi alcalina (ALP) oltre i livelli soglia non viene investigato da un punto di vista clinico, anche perché non sempre è possibile eseguire test genetici.

Lo studio condotto da Tornero et al. e pubblicato sul Orphanet Journal of Rare Diseases propone un algoritmo che includa nei criteri diagnostici, oltre ai livelli di ALP, anche i livelli dei substrati di TNSALP siero piridossal-5′-fosfato-PLP e urinario fosfoetanolamina-PEA.

 

Lo studio

Lo studio ha coinvolto 77 pazienti con ipofosfatemia persistente, di cui 40 con singole varianti eterozigoti che causano malattie in ALPL (+GT), mentre 37 non presentavano queste varianti (-GT). Inoltre, nel gruppo +GT i livelli di ALP (IU/L) erano significativamente più bassi al basale e substrati (PLP e PEA), costantemente più alti rispetto al gruppo -GT, condizione che si è mantenuta invariata nel corso dello studio.

Per lo sviluppo predittivo del modello sono stati poi utilizzati i livelli mediani durante tutte le visite effettuate. Dallo studio è emerso che la soglia ottimale per l’ALP è di 25 UI/L; per PLP, 180 nmol/L e per PEA, 30 µmol/g di creatinina.

È stato osservato anche che in pazienti con varianti ALPL è presente maggiormente dolore cronico muscoloscheletrico e anormalità dentarie e che questi si associavano di frequente con livelli di ALP minori di 25 IU/L.

Inoltre, pazienti con mutazione ALPL presentavano livelli più bassi di ALP ma livelli più alti dei substrati biochimici presi in esame.

L’inclusione di tali substrati nell’algoritmo aumenta l’accuratezza di predizione della presenza di mutazioni. Di contro, aggiunta di sintomi clinici non migliora la prestazione dell’algoritmo.

Conclusioni

Tra i principali punti di forza da evidenziare di questo studio c’è il suo essere uno studio longitudinale prospettico, cosa che ha permesso di creare un algoritmo biochimico basato su dati più coerenti. Inoltre, esclude, per quanto possibile, cause secondarie di livelli di ALP persistentemente bassi e/o gli effetti dei multivitaminici integratori, che potrebbero alterare le misurazioni biochimiche. Sono state infine utilizzate tecniche di apprendimento automatico complementari ai metodi statistici standard.

Fra i limiti dello studio, invece, troviamo la piccola dimensione del campione, sebbene significativo per una malattia rara, i severi criteri di selezione che hanno escluso dal campione una larga fetta di popolazione e la necessità di una convalida su un numero di pazienti più elevato. È inoltre necessario creare un’adeguata fiducia in un modello tramite una valutazione esterna, prima che possa essere estrapolato ad altre popolazioni.

Tornero C, Navarro-Compán V, Buño A, Heath KE, Díaz-Almirón M, Balsa A, Tenorio JA, Quer J, Aguado P. Biochemical algorithm to identify individuals with ALPL variants among subjects with persistent hypophosphatasaemia. Orphanet J Rare Dis. 2022 Mar 3;17(1):98.

Perdita ossea dopo trapianto di rene

Caterina Lucchini
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Perdita ossea dopo trapianto di rene

Dopo un trapianto di rene, la perdita ossea e in generale i disordini nel metabolismo osseo sono spesso causa di morbidità o anche di morte. Le malattie ossee post trapianto sono caratterizzate dal cambiamento nella densità ossea, cambiamento nella qualità ossea, cambiamento nel metabolismo dei minerali e in generale in una eziologia multifattoriale.

Il rischio di frattura risulta essere 4,8 volte più alto dopo il trapianto e il 30% più alto nei primi 3 anni. Da un precedente studio si è evinta una riduzione di attività ossea dopo 2 e 5 anni, cosa che suggerisce una riduzione della quantità ossea stessa.

Lo studio

Lo studio portoghese ha lo scopo di andare a valutare la correlazione fra risultati istomorfometrici di biopsie ossee di pazienti sottoposti a trapianto di rene e alcuni biomarcatori che recentemente sono stati associati in letteratura a disordini nel metabolismo osseo post-trapianto (CKD-MBD).

Studi effettuati su pazienti con malattie renali croniche hanno evidenziato una possibile correlazione fra CKD-MBD e biomarcatori facilmente misurabili nel plasma sanguigno. Uno di questi è la sclerostina, una glicoproteina espressa negli osteociti che promuove l’apoptosi degli osteoblasti tramite un meccanismo di inibizione del metabolismo cellulare. Il livello della concentrazione di questa proteina aumenta nei pazienti con malattie renali croniche e in pazienti dializzati e potrebbe essere un possibile indicatore di perdita ossea. La proteina Dickkopf-correlata 1 svolge una funzione centrale nello sviluppo e nella salute delle ossa e l’aumento della concentrazione sembra corrispondere a un aumento della massa trabecolare e corticale, secondo studi in vivo. Si sono inoltre seguiti come biomarcatori l’attivatore del recettore del fattore nucleare kappa- ligando Β (RANKL) e l’osteoprotegerina (OPG), la cui correlazione con l’istomorfometria ossea non è ancora ben compreso.

I risultati

Secondo lo studio, la concentrazione di sclerostina nei primi 12 mesi dopo il trapianto è diminuita, per poi aumentare nuovamente dopo 18 mesi.  Di contro la Dkk-1 si riduce dopo 18 mesi dal trapianto per poi rimanere stabile. Anche fra RANK e OPG è risultata esserci una relazione, con la prima che ha avuto un aumento significativo della concentrazione a 12, 18 e 24 mesi dopo il trapianto, mentre la seconda si riduce significativamente dopo 12 mesi dal trapianto. L’aumento della sclerostina nel plasma suggerisce l’inibizione della formazione di nuovo tessuto osseo e la diminuzione della concentrazione nei primi mesi potrebbe essere spiegata dall’aumento delle funzioni renali dovute al trapianto, per poi tornare ad aumentare per effetto engrafment. Altre ipotesi che sono state avanzate sono la presenza di disfunzione tubolare o il trattamento con glucocorticoidi. La contemporanea diminuzione dopo 18 mesi di Dkk-1 suggerisce un meccanismo compensatorio per cui l’inibizione di Dkk-1 aumenta la produzione di sclerostina e viceversa. Anche studi recenti sembrano andare verso la direzione di questo meccanismo. I dati suggeriscono inoltre che un aumento significativo dei livelli plasmatici del ligando RANK, accompagnato dalla significativa diminuzione della concentrazione del suo recettore esca OPG, un maggiore riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, meccanismo mediato proprio dal ligando.

Fonte: Magalhães J, et al. J. Clin. Med. 2022 

Osteoporosi primaria idiopatica e genetica

Jolanda Serena Pisano e Caterina Lucchini
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Osteoporosi primaria idiopatica e genetica

L’osteoporosi, per la sua diffusione e il grave impatto sulla qualità di vita, è considerata una malattia sociale. Si presenta soprattutto nelle persone oltre i 50 anni, ma anche nelle altre fasce d’età, dove è più difficilmente diagnosticata. La situazione è complicata dall’impossibilità di individuare le cause di alcuni tipi di osteoporosi. Migliorarne la conoscenza sarebbe di aiuto per implementare le possibilità di diagnosi e trattamento di questa patologia. Per comprendere le cause dell’osteoporosi idiopatica, Rouleau e colleghi hanno indagato e descritto gli aspetti funzionali, la genetica molecolare e le caratteristiche ossee in uno studio di coorte monocentrico. I ricercatori hanno individuato possibili associazioni tra osteoporosi primaria idiopatica e genetica.

 

Osteoporosi primaria idiopatica e genetica

L’osteoporosi consiste in una riduzione della massa ossea (bone mineral density, BMD) o in un’alterata microarchitettura del tessuto osseo che porta a un aumentato rischio di fratture. Colpisce soprattutto le persone sopra i 50 anni, in cui le fratture da fragilità si manifestano con T-score inferiore a -2,5 a livello di anca o rachide lombare; per questa ragione, la diagnosi di osteoporosi si basa su questo valore. È sempre più riconosciuta anche in bambini e adolescenti, nei quali questo fattore è poco chiaro, dal momento che le fratture si possono presentare con un BMD normale; quindi, in queste fasce d’età la diagnosi si basa sui sintomi patologici, come la presenza di fratture vertebrali senza traumi importanti. La diagnosi negli adulti tra i 20 e i 50 anni è ancora poco definita.

Le cause dell’osteoporosi sono complesse. Studi su gemelli hanno mostrato che i fattori genetici potrebbero comportare fino all’80% della variazione della massa ossea tra diversi individui. Inoltre, alcune forme di osteoporosi idiopatica giovanile e di early onset osteoporosis sembrano essere associate a varianti genetiche; in particolare, i geni più frequenti risultano essere LRP5, WNT1 e COL1A1/2. Indagare sulla genetica, quindi, potrebbe aiutare a capire e affrontare meglio l’osteoporosi primaria idiopatica.

 

La ricerca

Lo studio ha incluso pazienti con diagnosi di osteoporosi primaria idiopatica del periodo 2014-2020 dell’unità malattie ossee rare del Centro Ospedaliero Universitario di Tolosa. Tali pazienti sono stati sottoposti a pannelli genetici per fragilità ossea e sono stati esclusi i casi con caratteristiche imputabili a osteogenesi imperfetta e altre sindromi associate a osteoporosi; quindi, il campione finale ha incluso 66 pazienti: 19 minorenni, di cui il 63% maschi, e 47 adulti, per il 66% donne.

Quindi, tramite indagine retrospettiva i ricercatori hanno raccolto i seguenti dati:

  • Storia familiare e personale di fratture e osteoporosi;
  • Parametri di omeostasi minerale prima dei trattamenti (calcio, fosfato, fosfatasi alcalina, 25-OHD, CTX da analisi del sangue);
  • Marker di formazione e riassorbimento osseo prima delle terapie;
  • Densità minerale ossea del corpo esclusa la testa (TB-BMD), a livello di rachide lombare (LS-BMD) e a livello dell’anca in toto (TH-BMD) con assorbimetria a raggi X a doppio livello di energia (DXA).

In seguito alle analisi statistiche, nell’11% del campione è emersa una variante sul gene LRP5 e il 27% dei pazienti ha mostrato varianti genetiche patogeniche in eterozigosi (principalmente a livello dei geni LRP5, WNT1 e COL1A1). Non sono emerse differenze significative tra le caratteristiche cliniche, radiologiche e biologiche relativamente al genotipo né fra i due sessi.

Bambini e adolescenti (<18 anni d’età) sono risultati avere meno fratture vertebrali (26% vs 57%, p = 0.022) e più fratture periferiche (84% vs 53%; p = 0.019); il 26% di loro presentava una storia familiare a basso rischio di fratture traumatiche. Il Z-score del LS-BMD è risultato significativamente più basso di quello del TB-BMD (−2.1 vs −1.5; p = 0.003). Le mutazioni patologiche sono risultate essere doppiamente frequenti tra i ragazzi che tra gli adulti, ma in modo non statisticamente significativo.

L’analisi di regressione ha mostrato un’associazione significativa negativa tra l’età al referral e i valori di LS-BMD (r = -0,309, p = 0,005) e un’associazione significativa positiva tra l’età al referral e l’età alla prima frattura (r = 0,776, p <0,0001).

 

Conclusioni

Lo studio di Rouleau e colleghi riporta le principali caratteristiche di adulti e bambini con osteoporosi primaria idiopatica. Nonostante il campione sia tra i più ampi mai considerati, data la rarità della malattia i soggetti inclusi sono pochi per trarre risultati conclusivi; inoltre, a causa della natura retrospettiva dello studio non è stato possibile considerare importanti predittori della massa ossea, come attività fisica e assunzione di calcio. Tuttavia, la ricerca ha individuato una variante patogena nel gene LRP5 (Val667Met) nella metà del gruppo bambini e adolescenti e nell’80% di quelli con almeno una frattura vertebrale. Quindi, le analisi genetiche per fragilità ossea potrebbero costituire un elemento utile per la consulenza genetica e la gestione delle persone con osteoporosi primaria idiopatica.

Fonte:

Rouleau C, Malorie M, Collet C, Porquet-Bordes V, Gennero I, Eddiry S, Laroche M, Salles JP, Couture G, Edouard T. Diagnostic yield of bone fragility gene panel sequencing in children and young adults referred for idiopathic primary osteoporosis at a single regional reference centre. Bone Rep. 2022 Feb 23;16:101176. doi: 10.1016/j.bonr.2022.101176. PMID: 35252483; PMCID: PMC8892094.

 

Terapia combinata e sequenziale nell’osteoporosi post-menopausale

Dr. Gregorio Guabello
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Terapia combinata e sequenziale nell’osteoporosi post-menopausale

Nel video, il dott. Guabello descrive le opportunità di utilizzo di terapie combinate e sequenziali nel trattamento dell’osteoporosi post-menopausale, con un focus sul farmaco dual-acting romosozumab.

La specialità medicinale, commercializzata con il nome di Evenity, era stata inserita, con determina del 12 gennaio 2022, in fascia C e quindi non rimborsata dal Ssn.

Ai fini della fornitura, romosozumab è classificato come medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti – internista, reumatologo, endocrinologo, ginecologo, geriatra, ortopedico, fisiatra, nefrologo
(RRL).

Aggiornamento

La rimborsabilità dell’anticorpo monoclonale romosozumab, sviluppato dalla belga Ucb in collaborazione con l’americana Amgen, è stata approvata da Aifa a novembre 2022.

Edema osseo del ginocchio, il video

Caterina Lucchini
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Edema osseo del ginocchio, il video

Nel video i principali momenti del convegno di BoneHealth “Edema osseo del ginocchio: strategie terapeutiche“.
Organizzato da Makinglife, con il patrocinio di Siagascot, Società italiana artroscopia, ginocchio, arto superiore, sport, cartilagine e tecnologie ortopediche, presieduto da Giuseppe Peretti e Nicola Ursino e con la direzione scientifica di Laura Mangiavini e Federico Valli, il convegno ha visto la partecipazione di oltre 500 professionisti che hanno potuto seguire l’evento in sala o in streeming.

 

Evento realizzato con il contributo non condizionante di:

Fidia Pharma

IGEA clinical biophysics

IP Distribution

Logo Mida bio

Sindromi da edema midollare dell’osso

Jolanda Serena Pisano e Caterina Lucchini
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Sindromi da edema midollare dell’osso

L’edema midollare dell’osso, anche noto come edema osseo o bone marrow edema (BME), può essere osservato in diversi disturbi, che si possono anche incontrare nella pratica clinica quotidiana. Saperlo identificare e differenziare a seconda della patologia è fondamentale per un approccio terapeutico corretto.

In occasione del convegno di BoneHealth “Edema osseo del ginocchio: strategie terapeutiche“, tenutosi il 22 gennaio 2022, ha introdotto il tema Laura Rotunno, Chirurga Specialista in Reumatologia con larga esperienza nell’ambito dell’artrite reumatoide e delle spondiloartriti, maturata presso l’Istituto Ortopedico Gaetano Pini di Milano. La Dottoressa, che attualmente collabora come libera professionista con l’ambulatorio di Reumatologia dell’ospedale di Vimercate, ha ripercorso i principali aspetti dell’edema midollare dell’osso e delle patologie che lo presentano.

Cos’è l’edema midollare dell’osso

L’edema midollare dell’osso consiste in un accumulo di liquido all’interno di una struttura ossea, che causa un’elevata pressione intraossea. La fisiopatologia è molto dibattuta, ma è certo che si ha un’aumentata permeabilità capillare, che può dipendere da:

  • trauma meccanico;
  • aumentato flusso sanguigno a livello midollare, perché aumenta la pressione intramidollare e comporta un alterato drenaggio vascolare;
  • infiammazione, a causa del rilascio di citochine proinfiammatorie.

Ne deriva un accumulo di liquidi, che conduce a infiammazione, fibrosi o necrosi. Dal punto di vista radiologico, la presenza di BME comporta un’alterazione del segnale che ha bassa-media intensità nelle sequenze T1 e T2-STIR e più alta nelle sequenze T3. Anche se probabilmente l’alterazione del segnale osservata alla RMN è correlata alla sostituzione del tessuto midollare da parte di una sostanza più ricca d’acqua, nella maggior parte dei campioni istologici non vi è edema dei tessuti. Invece, compaiono:

Patologie caratterizzate da edema osseo

Le patologie con edema midollare dell’osso sono sempre caratterizzate dal dolore, che risulta tanto più forte quanto più è estesa la lesione (diversamente, ad esempio, da sinovite e osteofiti). Tuttavia, presentano differenze significative per quanto riguarda reperti istopatologici, meccanismi causali e prognosi. Includono:

  • traumi;
  • fratture;
  • osteoporosi transitoria dell’anca e osteoporosi regionale migrante;
  • patologie articolari degenerative, quali artrosi, artropatia di Charcot e alcuni tipi di neuropatie croniche;
  • patologie infiammatorie quali artrite reumatoide, artropatia psoriasica e spondiloartriti;
  • patologie vascolari come sindrome dolorosa regionale complessa (CRPS), necrosi avascolare e anemia falciforme;
  • artriti settiche e osteomieliti;
  • gotta e condrocalcinosi;
  • alcune patologie iatrogene (da chirurgia ossea o radioterapia);
  • alcuni tipi di patologie neoplastiche (tumori alle ossa di tipo primario).

Saper differenziare tra le diverse malattie consente di avere l’approccio corretto.

Edema osseo e artrite reumatoide

In caso l’edema midollare dell’osso sia associato ad artrite reumatoide, a livello articolare si osservano lesioni del BME, soprattutto a livello di polso, metacarpo falangeo e metatarso falangeo nei casi precoci: sedi elettive per le erosioni ossee nell’artrite reumatoide. Dagli studi istopatologici risulta che a livello di queste lesioni sono presenti infiltrati infiammatori costituiti da elevata vascolarizzazione, linfociti e osteite attiva. La presenza di BME a livello di osso subcondrale negli stadi precoci di malattia hanno un valore prognostico negativo, verso lo sviluppo di erosioni. Secondo lo studio di Hetland e colleghi pubblicato nel 2009, l’edema del midollo osseo sarebbe il principale predittore radiografico di erosione, come risulta dalle analisi istopatologiche.

Edema osseo e spondiloartrite

In caso di spondiloartrite, i BME a livello spinale e delle articolazioni sacroiliache sono dirette evidenze di infiammazioni, soprattutto negli stadi precoci della malattia; possono comparire anche diversi anni prima del danno strutturale. Le lesioni infiammatorie a livello della colonna vertebrale, tipicamente angolari, visibili alla risonanza magnetica nucleare risultano essere un fattore predittivo per lo sviluppo di sindesmofiti nella spondilite anchilosante. Anche in caso di entesite gli edemi ossei sono indicativi. Per queste ragioni, si tratta di importanti indizi clinici.

 

Edema osseo e sindrome algodistrofica

Nella sindrome algodistrofica il BME non è considerato molto patognomonico perché non possiede requisiti di sensibilità e specificità. La sindrome è caratterizzata da dolore soprattutto a livello di mano e piede, gonfiore, alterazioni sensitive e vasomotorie e deficit funzionale. Nella forma CRPS-II è secondaria a una lesione nota di un ramo nervoso, mentre quella di tipo CRPS-I può derivare da:

  • danni del tessuto periferico (traumi, fratture ossee, chirurgia ortopedica, distorsioni, immobilizzazione, trombosi venosa profonda);
  • lesioni viscerali profonde, anche se con minore frequenza se si ha corretta riabilitazione (infarto del miocardio, lesioni del SNC, patologie addominali, impianto di pacemaker);
  • farmaci quali anticonvulsivanti e isoniazide.

Negli anni sono stati identificati i meccanismi che scatenano o mantengono la flogosi. Risulta importante il ruolo di sostanza P e CGRP, che insieme all’aumento di vasodilatazione, permeabilità capillare e cellule proinfiammatorie comportano gonfiore, eritrosi e calore. Successivamente compaiono ipossia tissutale e acidosi, con aumento di radicali liberi, portando ad allodinia e iperalgesia, tipiche dell’algodistrofia. Nel microcircolo può risultare un danno endoteliale, con aumento di endotelina I e riduzione di ossido nitrico con conseguente vasocostrizione e riduzione del termotatto.

I criteri diagnostici dell’algodistrofia, risalenti al 2007, sono clinici; non menzionano tecniche radiologiche, che però possono essere di aiuto nei casi di difficile interpretazione. Ad esempio, la scintigrafia è utile nella valutazione dell’attività di malattia, soprattutto nelle forme con diagnosi tardiva, dove può indirizzare il trattamento. La risonanza può mostrare alterati segnali a livello osseo solo negli stadi precoci della malattia.

L’unica classe di farmaci che ha mostrato efficacia negli studi sono i bisfosfonati, che non agirebbero tramite l’inibizione degli osteoclasti, non contemplati nella patogenesi dell’algodistrofia. Potrebbero, invece, ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie, alterare il metabolismo anaerobio e inibire l’NGF (mediatore che attiva mediatori della patogenesi). A partire dal 1997, sono stati studiati diversi bisfosfonati, ma l’unico approvato è il neridronato endovena, grazie a uno studio randomizzato contro placebo in doppio cieco del 2013 (Varenna et al., 2013). Lo stesso gruppo di ricerca ha indagato l’efficacia della somministrazione per via intramuscolare nel 2021, ottenendo significative riduzioni del dolore e delle caratteristiche cliniche, anche se questa formulazione è ancora off label.

 Sindromi da edema midollare dell’osso

Le bone marrow edema syndromes (BMES) sono condizioni cliniche caratterizzate da BME con decorso autolimitantesi. Nella maggior parte dei casi interessano le gambe. Includono:

  • osteoporosi transitoria dell’anca (TOH), patologia rara a insorgenza spontanea. Caratterizzata da coxalgia invalidante e osteopenia dell’epifisi prossimale del femore, è quasi sempre monolaterale (95% dei casi) e generalmente si risolve in 6-24 mesi. L’eziologia è ignota, anche se talvolta si verifica in seguito a stress meccanici anomali ed eccessivi (5-10%). Colpisce soprattutto uomini tra i 30 e i 50 anni e donne in gravidanza. La risonanza magnetica è utilissima, in quanto, mostrando un BME che interessa la testa del femore (e spesso anche il collo, fino al livello intertrocanterico) consente una diagnosi precoce della malattia.
  • osteoporosi regionale migrante (RMO), che consiste in episodi dolorosi delle articolazioni sottoposte a carichi che si risolvono in 6-12 mesi e, caratteristicamente, dopo qualche tempo ricompaiono in sedi articolari differenti. Colpisce soprattutto anca, ginocchio e caviglia e ha eziologia ignota, anche se in letteratura è suggerito un innesco da microfratture epifisarie (compare generalmente in uomini senza fattori predisponenti). La risonanza è sensibile e nel tempo può mostrare chiaramente la migrazione della RMO.
  • Forme di edema osseo post-traumatiche.

A oggi non esiste un trattamento per le BEMS: si consiglia di tenere l’articolazione in scarico e si prescrivono analgesici. Vi sono studi promettenti che esaminano l’efficacia dei bisfosfonati parenterali (e, talvolta, orali), ma non prevedono gruppi di controllo. È in corso uno studio randomizzato e controllato contro placebo con Neridronato 100 mg EV (4 infusioni) nel trattamento dell’osteoporosi transitoria dell’anca.

 

Il BME è frequentemente presente in diverse condizioni cliniche che s’incontrano nella pratica clinica quotidiana. Questo pattern radiologico, però, può sottendere differenti patologie, con il proprio significato patogenetico e prognostico: saper differenziare le varie malattie caratterizzate dall’edema osseo permette di scegliere l’approccio terapeutico corretto

Fonte: convegno BoneHealth 22 gennaio 2022

 

Trattamento del cancro e delle metastasi ossee durante il Covid

Redazione Bonehealth
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Trattamento del cancro e delle metastasi ossee durante il Covid

La gestione ottimale dei pazienti con cancro durante la pandemia di Covid-19 si è rivelata estremamente impegnativa. Medici e autorità ospedaliere hanno dovuto bilanciare i rischi per i pazienti ricoverati in ospedale, molti dei quali sono particolarmente vulnerabili, con i rischi di ritardare o modificare il trattamento del cancro.

Tra coloro che hanno subito un impatto significativo nelle cure, figurano i pazienti che soffrono degli effetti del cancro sull’osso, a cui spesso non è stato possibile fornire il consueto standard di cura per il supporto osseo e i medici sono stati costretti a cercare opzioni alternative per una gestione adeguata.

Già nel luglio 2020, in un incontro virtuale della Cancer and Bone Society, un gruppo di esperti ha condiviso esperienze e proposto soluzioni a questa sfida e hanno predisposto un questionario per i partecipanti al simposio, per esplorare i problemi affrontati e le soluzioni offerte.

Soluzioni di gestione del cancro alle ossa in epoca Covid

Un’analisi dei risultati è stata poi presentata sul Journal of Bone Oncology.

I 70 intervistati, provenienti da nove paesi, hanno incluso 50 medici, distribuiti in una vasta gamma di specialità (ma con un’alta percentuale, il 64%, di oncologi medici) e 20 operatori di laboratorio.

Lo studio ha mostrato che, nella gestione della malattia ossea metastatica in tutti i tipi di tumore solido e nel mieloma, la terapia adiuvante del cancro al seno con bifosfonati e la perdita ossea indotta dal trattamento del cancro hanno subito un grave impatto. Gli intervistati hanno segnalato ritardi:

  • nelle Tac di routine (58%)
  • nelle scansioni ossee standard (48%)
  • nelle risonanze magnetiche (46%), sebbene le scansioni di emergenza siano state meno colpite
  • nella radioterapia palliativa per il dolore osseo (31%)
  • nella chirurgia profilattica per il dolore osseo (35%).

L’accesso ai trattamenti con bifosfonati per via endovenosa e con denosumab per via sottocutanea è stato un grave problema, mitigato dalla somministrazione di farmaci a domicilio o in una clinica locale, dalla ridotta frequenza di somministrazione o dal passaggio a bifosfonati orali assunti a casa.

Il questionario ha anche rivelato ritardi o l’interruzione completa della ricerca, sia clinica che di laboratorio.

Fonte:

Brown JE, Wood SL, Confavreux C, et al. Management of bone metastasis and cancer treatment-induced bone loss during the COVID-19 pandemic: An international perspective and recommendations. J Bone Oncol. 2021 Aug;29:100375.

Linfoma: alendronato nella profilassi contro l’osteoporosi indotta

Caterina Lucchini
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Linfoma: alendronato nella profilassi contro l’osteoporosi indotta

L’alendronato è un farmaco bifosfonato già usato nel trattamento dell’osteoporosi e in altre patologie caratterizzate da perdita di densità ossea.

I glucocorticoidi invece sono farmaci inclusi nella maggior parte delle terapie contro il linfoma, ma è anche noto come questi inibiscano la vascolarità e la formazione di tessuto osseo, con conseguente diminuzione di , e aumento del rischio di osteoporosi e fratture.

Questo comporta un notevole abbassamento della qualità della vita del paziente oncologico anche nel lungo periodo, condizione di cui è necessario occuparsi andando oltre le terapie specifiche, con un approccio maggiormente olistico.

Lo studio SIESTA ha avuto come scopo quello di determinare se l’alendronato orale fosse una profilassi sicura contro l’osteoporosi indotta da glucocorticoidi in pazienti affetti da linfoma.

Uno studio di fase due a centro singolo e in doppio cieco

A pazienti affetti da linfoma in trattamento con glucocorticoidi, dopo la randomizzazione, sono stati somministrati 70 mg di alendronato settimanale (o placebo), per un totale di 52 settimane. I pazienti, di età maggiore di 18 anni e con prospettiva di vita maggiore di 2 anni, hanno tutti ricevuto anche giornalmente un supplemento di calcio e di vitamina D.

Lo studio è stato condotto in doppio cieco e a centro singolo nel dipartimento di ematologia all’ospedale universitario di Aalborg, in Danimarca.

La densità minerale ossea è stata valutata come punteggio T al basale, dopo la fine della chemioterapia (4-6 mesi) e dopo la fine dello studio (12 mesi). Lo stesso è stato fatto per la frattura vertebrale e per gli altri biomarcatori.

I pazienti analizzati sono stati per il 75% uomini, con un’età media di 66 anni per chi ha ricevuto l’alendronato e 65 per il ramo placebo. In tutto sono stati analizzati 47 pazienti (24 placebo e 23 alendronato) alla fine dello studio, su 59 arruolati inizialmente.

I risultati

La variazione media del punteggio T dopo i 12 mesi è risultato essere +0,5 per i pazienti randomizzati con alendronato e -0,12 per i placebo (con P=0,90). Questa variazione è risultata inoltre essere maggiore per le donne (0,28 Alendronato, -0,28 placebo) che per gli uomini (0,10 Alendronato, -0,07 placebo).

Questi risultati sono in accordo con quanto lo studio si proponeva di dimostrare: infatti i pazienti trattati con placebo hanno mostrato un abbassamento della densità minerale ossea maggiore rispetto ai pazienti trattati con alendronato e anche biomarcatori come il CTX hanno supportato questi risultati, avendo avuto una decrescita durante il periodo di 12 mesi nel gruppo trattato con alendronato.

Gli effetti protettivi sono stati invece assenti a livello dell’anca e del collo femorale, non essendoci stata una significativa differenza nella perdita minerale ossea fra i due gruppi.

Conclusione

La somministrazione di alendronato orale sembra essere una profilassi efficace e sicura nel ridurre la perdita di densità ossea nei pazienti trattati per il linfoma con glucocorticoidi, in particolare nelle donne. Anche l’analisi dei biomarcatori sembra confermare un effetto positivo dell’Alendronato.

Saranno necessari nuovi studi più ampi e con un follow-up più lungo sia per confermare questi risultati, che per determinare se questo beneficio si traduce in un effettivo minor rischio di fratture in questi pazienti e una migliore qualità della vita.

 

Fonte:

Jensen P, Hjort Jakobsen LH, Bøgsted M, Baech J, Lykkeboe S, Severinsen MT, Vestergaard P, El Galaly TC. A randomised trial of alendronate as prophylaxis against loss in bone mineral density following lymphoma treatment. Blood Adv. 2022 Jan 19:bloodadvances.2021006330.

 

 

 

 

CKD-MBD e fragilità scheletrica

Redazione Bonehealth
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CKD-MBD e fragilità scheletrica

La CKD-MBD (Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder) è un disordine sistemico del metabolismo minerale del paziente nefropatico cronico.

Scaricando il MakingPaper “CKD-MBD e fragilità scheletrica” a cura di Gregorio Guabello potrai conoscere:

  • Quali sono le linee guida che forniscono raccomandazioni per la diagnosi, la valutazione, la prevenzione e il trattamento dell’osteodistrofia renale (CKD-MBD);
  • Quali sono i fattori di rischio da valutare;
  • Quali sono le terapie più opportune dell’osteodistrofia renale nei suoi diversi stadi.

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