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Mastociti: quale ruolo nel metabolismo osseo?

Caterina Lucchini
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Mastociti: quale ruolo nel metabolismo osseo?

Un recente revisione della letteratura riassume le ultime scoperte sul ruolo che i mastociti hanno nel quadro generale del metabolismo osseo.

Mastociti, attori fondamentali del sistema immunitario…

I mastociti (MC) sono cellule immunitarie tessuto-specifiche e sono note per il loro ruolo nell’induzione delle risposte allergiche. Sono facilmente individuabili dalla presenza di un gran numero di granuli nel citoplasma, quali istamina, eparina, varie citochine (ad es. il tumor necrosis factor, TNF) e chemochine, interleuchina 6 (IL-6), enzimi (ad es. chimasi e triptasi) ed alcuni fattori di crescita (come il fattore di crescita endoteliale dei vasi, VEGF, o il fattore di crescita dei fibroblasti, FGF).

Essi sono fondamentali nella risposta immunitaria in quanto possiedono la capacità di alterare la produzione di muco da parte del tessuto epiteliale (bloccando il patogeno) e, modificando la permeabilità vascolare, richiamano altri tipi di cellule immunitarie nella sede dell’infezione.

Infine, sembrano avere anche un ruolo importante nel processo di rimarginazione delle ferite, grazie alla presenza nei loro granuli di molti fattori angiogenici (VEGF, FGF, TNF-α, eparina, istamina e interleuchina 8).

… e nel turnover osseo

Si è sempre sospettato che i mastociti ricoprano un ruolo importante anche nell’omeostasi del tessuto osseo, in quanto un numero importante di queste cellule è presente sulla superficie endocorticale delle ossa e molti dei granuli presenti nel loro citoplasma (ad es. eparina, istamina e varie proteasi) possono avere un ruolo anche nella fisiologia del tessuto osseo.

Molti dei mediatori dei mastociti sono in grado di indurre o modulare diversi effetti ostemetabolici, promuovendo e/o inibendo l’attività degli osteblasti (ad es. il fattore di crescita trasformante β, TGFβ) e l’osteoclastogenesi (tramite l’istamina, il TNF e l’IL-6).

Poiché non sono note molte condizioni che riducono o portano alla totale assenza di mastociti, la maggior parte dei dati a nostra disposizione riguardo il loro ruolo fisiologico nel turnover osseo deriva da studi in vitro oppure da modelli murini. Tra questi ricordiamo:

  • KitW/W-v e KitW-sh/W-sh: Modelli murini con mutazioni per c-Kit, nei quali il rimodellamento osseo era decisamente ridotto per via del basso numero di osteoclasti e l’alta presenza di osteoblasti.
  • KitlSl/Sl-d: Modelli murini dove è mutato il ligando SCF e che presentano un turnover osseo molto marcato per via dell’alta attività degli osteoclasti rispetto a quella degli osteoblasti.

Ad ogni modo, è bene far notare che c-Kit è espresso anche in altri tipi cellulari (ad esempio nelle cellule ematopoietiche) oltre che essere molto importante anche per lo sviluppo degli osteoclasti. Risulta quindi difficile distinguere un effetto sull’omeostasi ossea dovuta esclusivamente all’azione dei mastociti.

È inoltre importate sapere che uno studio condotto proprio dal gruppo di Ragipoglu ha evidenziato come modelli murini Mcpt-5 Cre R-DTA, deficitari del corrispettivo murino dei mastociti, non presentavano differenze significative nella struttura ossea macroscopica e microscopica né avevano differenti numeri di osteoclasti o osteoblasti se comparati con quelli di topi wildtype, suggerendo una possibile ridondanza di questo sistema di regolazione.

Appare quindi evidente come i dati sul ruolo dei mastociti nella regolazione del turnover osseo siano in certi casi contraddittori e che la mancanza di condizioni patologiche umane che abbassino la conta dei mastociti renda ancora più difficile comprendere il reale funzionamento di questo sistema. Tuttavia, pazienti con patologie che aumentano la conta delle MC spesso presentano anche disturbi dell’omeostasi ossea (come per esempio l’osteoporosi), suggerendo una funzione importante di queste cellule del sistema immunitario.

Ragipoglu D, Dudeck A, Haffner-Luntzer M, Voss M, Kroner J, Ignatius A, Fischer V. The Role of Mast Cells in Bone Metabolism and Bone Disorders. Front Immunol. 2020 Feb 7;11:163. doi: 10.3389/fimmu.2020.00163. PMID: 32117297; PMCID: PMC7025484.

Gestione dell’osteoporosi ai tempi del COVID-19

Caterina Lucchini
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Gestione dell’osteoporosi ai tempi del COVID-19

Con lo scoppio dell’emergenza legata alla pandemia di COVID-19, il Centro statunitense per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) ha raccomandato di dare priorità alle visite urgenti e di evitare, ove possibile, di recarsi presso le strutture sanitarie.

Cosa ha significato questo per i pazienti affetti da osteoporosi?

I problemi muscoloscheletrici secondo le priorità del CDC

La pandemia ha avuto un effetto considerevole su diversi fronti:

  • Nella prima metà dello scorso anno si è verificato un afflusso molto ridotto di pazienti negli ambulatori e nelle cliniche dedicate alla cura dell’osteoporosi;
  • In molti ospedali i reparti di ortopedia sono stati ridotti per agevolare la realizzazione di reparti “COVID”.

Tuttavia, il ritardo delle visite dei pazienti non Covid ha provocato dei danni importanti alla popolazione e il CDC si è dunque nel corso dell’anno nuovamente espresso con delle linee guida aggiuntive per “dare priorità ai servizi che, se differiti, con maggiore probabilità si tradurrebbero in un danno importante”.

Anche in questo caso, però, i pazienti con problemi di osteoporosi non sono stati tutelati: le probabilità di danno per problemi muscoloscheletrici intercettati con ritardo, infatti, secondo le raccomandazioni del CDC, sono state considerate “lievi”. La raccomandazione del CDC per la gestione di tutti questi pazienti è quindi, secondo le linee guida, di “organizzare un percorso di assistenza non appena possibile”.

L’effetto della pandemia sui pazienti con osteoporosi

Tutto ciò, nella pratica, cosa ha comportato per i pazienti con osteoporosi?

  • Dimissioni rapide dopo intervento per frattura dell’anca, spesso senza trattamento antiosteoporotico, senza riabilitazione post-chirurgica adeguata e senza ulteriori raccomandazioni per il follow-up.
  • Il trattamento dei pazienti che hanno subito una frattura probabilmente è sceso a livelli quasi impercettibili.

Oltretutto, c’è da aggiungere che presumibilmente, questo problema sarà scarsamente valutato finché l’osteoporosi rimarrà in fondo alla lista delle patologie “critiche”.

Fragilità ossea in pazienti con COVID-19

A tutto ciò va anche aggiunta una riflessione circa la tipologia di pazienti che oggi viene maggiormente ricoverata per COVID-19.

Si tratta di persone con un’età media > 60 anni, con almeno una comorbilità e che presentano un aumento dei livelli di citochine pro-infiammatorie. Tutti fattori di rischio per frattura ossea, cui si aggiunge anche l’immobilizzazione prolungata e il trattamento con glucocorticoidi a lungo termine. La fragilità ossea compromette ulteriormente lo stato di salute di questi pazienti, rallentando il completo recupero fisico e delle attività di vita quotidiane.

Nelle persone di età pari o superiore a 65 anni, inoltre, l’immobilizzazione determina anche una rapida perdita di massa muscolare e di forza muscolare che, insieme alla coesistenza di altre comorbilità correlate a COVID-19, come l’infiammazione cronica e la fragilità ossea, contribuisce ad aumentare la probabilità di cadute.

Le raccomandazioni delle società scientifiche

Considerando le attuali barriere imposte dal momento storico nel visitare i pazienti con osteoporosi, l’importanza di garantire l’aderenza al trattamento dovrebbe essere enfatizzata.

Sono state rilasciate delle linee guida specifiche sul trattamento dell’osteoporosi e sull’assunzione di Vitamina D durante la pandemia dall’American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), dalla American Association of Clinical Endocrinologists, dalla Endocrine Society, dalla European Calcified Tissue Society e dalla National Osteoporosis Foundation Society.

  • Per i pazienti che subiscono fratture da fragilità, il trattamento farmacologico dovrebbe essere iniziato subito dopo la frattura e l’assistenza multidisciplinare è fondamentale.
  • Sono urgentemente necessari modelli di assistenza alternativi, con gruppi multidisciplinari di supporto che possano arrivare al paziente e al caregiver anche con la telemedicina.
  • Anche il trattamento con la vitamina D dovrebbe essere raccomandato, allo scopo di esercitare benefici non solo sull’osso ma anche sul muscolo e sul sistema immunitario.

Evidenze real-life di efficacia dei trattamenti sulla popolazione italiana

Che il trattamento tempestivo possa essere di aiuto nei pazienti con fragilità ossea è stato osservato anche nella pratica clinica proprio sulla popolazione italiana.

In uno studio retrospettivo su 3475 pazienti di oltre 50 anni ricoverati per frattura del femore o delle vertebre, si osserva già il primo dato esposto in precedenza sul mancato trattamento e la mancata aderenza alle linee guida: il 41,5% dei pazienti, infatti, non ha ricevuto alcun piano terapeutico specifico per la fragilità ossea. Tra i pazienti trattati l’83,6% aveva anche ricevuto una supplementazione a base di Calcio e Vitamina D.

I dati a 3 anni di follow-up dimostrano che il rischio di successiva frattura era del 44,4% ridotto nel gruppo di pazienti trattati con farmaci specifici (p <0,001), e questa riduzione arrivava al 64.4% nel caso di supplementazione con Calcio e Vitamina D (p <0,001).

Anche nel setting di real-life si evidenzia quindi quanto stabilito dalle linee guida, ovvero che un trattamento dell’osteoporosi e l’aderenza terapeutica, in particolare se combinato all’assunzione di Calcio e Vitamina D, correla con un rischio ridotto di ri-frattura e morte per tutte le cause.

Evidenze real-life di costo-beneficio dei trattamenti sulla popolazione italiana

Per questa stessa popolazione italiana in esame, è stata anche effettuata un’analisi relativa ai costi sanitari.

Quello che è emerso è che il costo sanitario annuale medio per paziente è stato di € 9.289,85 nel gruppo non trattato e di € 4.428,26 per i soggetti trattati (p <0,001). Inoltre, il costo medio annuo dell’assistenza sanitaria per il gruppo trattato con solo farmaco per l’osteoporosi è risultato maggiore rispetto al gruppo con farmaco per l’osteoporosi più Calcio/Vitamina D (5.976,88 € vs 4.124,74 €, rispettivamente, p <0,001). I costi di ospedalizzazione rappresentano la maggior parte dei costi totali in tutti i gruppi di pazienti.

Scegliere trattamenti consolidati

In questo particolare momento storico, la decisione di cambiare classe di farmaci potrebbe non essere la più consigliata. Per i pazienti, poter contare su un trattamento a loro familiare di comprovata efficacia e facile da maneggiare è importante per limitare gli accessi agli ambulatori e massimizzare l’aderenza.

Conclusioni

In conclusione, per rispondere alla minaccia posta ai sistemi sanitari, agli individui e alle loro famiglie dalla pandemia di COVID-19, è importante dare la priorità alla salute generale degli anziani e sostenere la tempestiva cura delle fratture da fragilità acute e a lungo termine.

Bibliografia

Girgis. Osteoporosis in the age of COVID-19. 2020

Napoli. Managing fragility fractures during the COVID-19 pandemic. 2020

Degli Esposti. Use of antiosteoporotic drugs and calcium/vitamin D in patients with fragility fractures: impact on re-fracture and mortality risk. 2018

Degli Esposti. Economic Burden of Osteoporotic Patients with Fracture: Effect of Treatment  With or Without Calcium/Vitamin D Supplements. 2020

Effetto dell’ipertensione sul metabolismo osseo

Caterina Lucchini
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Effetto dell’ipertensione sul metabolismo osseo

In una popolazione come quella cinese, che vede un aumento considerevole dell’età media e dell’aspettativa di vita, l’approfondimento di collegamenti tra due importanti patologie quali l’osteoporosi e l’ipertensione risulta quanto mai fondamentale. Si ritiene infatti che esista una correlazione tra i livelli aumentati di ormone paratiroide (PTH) e livelli alterati delle catecolamine (incluse adrenalina e angiotensina II). Inoltre, pazienti con ipertensione presentano anche livelli aumentati di fosfatasi alcalina ossea (bone-specific alkaline phosphatase, B-ALP) e bassi livelli di vitamina D, coinvolta nella perdita di tessuto osseo.

Ripartizione dei pazienti

Nello studio condotto da Hu et al., sono stati arruolati 518 pazienti affetti da osteoporosi primaria, tutti con un’età superiore ai 50 anni, e divisi quindi in due gruppi. In un gruppo erano presenti pazienti con una diagnosi di ipertensione (secondo le linee guida redatte nel 1999 dalla World Health Organization – international Society of Hypertension) e un altro gruppo di pazienti che presentavano la sola osteoporosi.
I candidati avevano un’età media di 75 anni (in maggioranza donne) e poco meno della metà era affetta da osteoporosi (46,9%).

Differenze nei livelli di 25-idrossi-vitamina D e osteocalcina

Nel corso dello studio, si è visto come i livelli di 25-idrossi-vitamina D (25-OHD) fossero decisamente più bassi nei maschi con ipertensione rispetto a quelli che presentavano solo osteoporosi.

Da notare che, sebbene sia stata ipotizzata un’alterazione della sintesi e della secrezione del PTH a causa di questa condizione, non è stato possibile verificare i livelli di PTH durante lo svolgimento dello studio.
Inoltre, nonostante non siano state riscontrate anomalie significative nelle correlazioni tra B-ALP e ipertensione nei due gruppi, c’è da dire che i livelli di osteocalcina (OC) nelle donne in post-menopausa affette sia da osteoporosi che da ipertensione erano considerevolmente più bassi se rapportati a quelli delle donne con osteoporosi.

Il rapporto tra ipertensione e metabolismo osseo

Sebbene la relazione tra i livelli ematici di OC e ipertensione sia ancora oggetto di diversi studi e dibattiti, nello studio di Hu et al. appare chiaro che l’ipertensione sia strettamente correlata all’alterazione dei livelli dei marcatori del metabolismo osseo. Nello specifico, sono stati riscontrati:

  • bassi livelli di OC nelle donne ipertese e con osteoporosi
  • bassi livelli di 25-OHD nei maschi dello stesso gruppo.

Nonostante sia stato quindi constatato un ruolo dell’ipertensione nella perdita di tessuto osseo, non è altrettanto chiaro invece come essa influisca sul riassorbimento osseo, motivo per il quale sono ancora in corso ulteriori studi a riguardo.

Lo studio

Hu Z, Yang K, Wei H, et al. The association between bone metabolism markers and hypertension in osteoporotic patients. Research Square; 2020. DOI: 10.21203/rs.3.rs-25401/v1.

Teriparatide una o due volte a settimana: post-hoc TWICE

Caterina Lucchini
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Teriparatide una o due volte a settimana: post-hoc TWICE

In una recente analisi post-hoc dello studio TWICE, pubblicata su Osteoporosis and Sarcopenia, è stata analizzata l’efficacia del Teriparatide (TPTD) in relazione al numero di somministrazioni settimanali (1 o 2 volte a settimana).

Teriparatide, una o due volte a settimana

Il Teriparatide (TPTD) è un farmaco che promuove la crescita ossea ed è attualmente utilizzato per la gestione di pazienti che presentano un alto rischio di frattura. Lo studio del gruppo del prof. Yoshitsugo Sugimoto ha voluto indagare l’efficacia della somministrazione di 28,2 µg di TPDT due volte a settimana (2/W-TPDT), commercializzata di recente in Giappone e aggiunta alla precedente somministrazione di 20 µg una volta al giorno, rispetto alla somministrazione di 56,5 µg una volta a settimana (1/W-TPDT).

I candidati e i metodi dell’analisi

I partecipanti reclutati per questo studio di 48 settimane, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco di origine giapponese sono stati 553 e suddivisi in due gruppi:

  • al primo sono stati somministrati 28,2 µg di TPDT due volte a settimana (2/W-TPDT),
  • mentre al secondo sono stati somministrati 56,5 µg una volta a settimana (1/W-TPDT).

Ad entrambi i gruppi sono stati somministrati anche 610 mg di calcio, 400 UI di vitamina D3 e 30 mg di magnesio.

In questo studio è stato considerato come endpoint principale la misurazione e l’eventuale cambiamento della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) nella colonna lombare (L2-L4) a conclusione del periodo in esame. La misurazione è avvenuta tramite assorbimetria a doppio raggio-x della colonna lombare al basale, a 24 settimane e a 48 settimane. Sono stati anche analizzati campioni di sangue dei partecipanti alla ricerca di marcatori del turnover osseo (analizzati nelle settimane 4, 12, 24, 48).

Dati alla mano

Si è notato che nel gruppo 2/W-TPDT la BMD è aumentata considerevolmente. Questa percentuale è migliorata specialmente nei sottogruppi che non avevano una storia passata di fratture ossee. Anche nel gruppo 1/W-TPDT la percentuale di BMD è migliorata, soprattutto in pazienti con un’altezza inferiore a 150 cm. È da notare che, stranamente, la presenza o meno di passate fratture ossee nei candidati non ha influito in maniera significativa sulla BMD, cosa che invece è stata riscontrata fortemente nel gruppo 2/W-TPDT.

BMD e teriparatide

In generale, il gruppo di Sugimoto et al. ha riscontrato un forte incremento in entrambi i gruppi analizzati, sebbene non siano state evidenziate significative differenze nella portata di questo miglioramento.

In entrambi i gruppi, la presenza di un livello basale molto basso di BMD sembra essere l’elemento comune che ha determinato un incremento esponenziale di questo valore dopo il trattamento con TPDT. Gli autori di questo studio ci tengo però a sottolineare che questo incremento potrebbe verificarsi anche in pazienti i cui parametri si discostano da quelli basali dei candidati di questa analisi post-hoc.

Zoledronato per la prevenzione della perdita di massa ossea nella discontinuazione del denosumab

Dr. Gregorio Guabello
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Zoledronato per la prevenzione della perdita di massa ossea nella discontinuazione del denosumab

Al fine di contrastare il noto effetto rebound sulla BMD e sulle fratture vertebrali determinato dalla discontinuazione di denosumab (Dmab), case series [1, 2, 3] e studi osservazionali [4] hanno investigato l’effetto di una singola infusione di zoledronato (ZOL) 5 mg ev a 6 mesi dall’ultima puntura di Dmab, evidenziando un effetto solo parzialmente protettivo di zoledronato sul mantenimento del guadagno di massa ossea ottenuto in corso di terapia con Dmab [1].

Lo studio ZOLARMAB

Di recente pubblicazione è uno studio prospettico: lo studio ZOLARMAB del 2020 [5]. Si tratta di uno studio di efficacia randomizzato open-label, con un follow-up di 12 mesi. Sono stati arruolati 60 pazienti (87% donne in post-M da almeno 2 anni e 13% maschi di età superiore a 50 anni), di età media di 68 anni, nel 70% dei casi precedentemente trattati con alendronato per meno di 3 anni (solo 9 pazienti erano stati trattati con risedronato o ibandronato), con T-score nel range osteopenico, sottoposti a terapia con Dmab per una durata media di 4,5 anni (2-7 anni), randomizzati a 3 gruppi:

  • pazienti sottoposti a infusione di zoledronato 5 mg ev a 6 mesi dall’ultima puntura di Dmab (gruppo 6 mesi: 20 pazienti),
  • pazienti sottoposti a infusione di zoledronato 5 mg ev a 9 mesi dall’ultima puntura di Dmab (gruppo 9 mesi: 20 pazienti),
  • pazienti sottoposti a infusione di zoledronato 5 mg ev a 12 mesi dall’ultima puntura di Dmab (gruppo 12 mesi: 20 pazienti).

Trattamenti

I pazienti del gruppo 9 mesi e del gruppo 12 mesi eseguivano un dosaggio del CTX sierico ogni mese e veniva eseguita una DEXA lombare e femorale al nono mese nel gruppo 9 mesi e al nono e dodicesimo mese nel gruppo 12 mesi per cui nel gruppo 9 mesi si procedeva a una infusione di ZOL 5 mg ev prima della scadenza dei 9 mesi in caso di CTX superiore a 1,26 ng/ml oppure di comparsa di frattura vertebrale o femorale da fragilità (ciò si è verificato in 2 dei 20 pazienti) e nel gruppo 12 mesi si procedeva a una infusione di zoledronato 5 mg ev prima della scadenza dei 12 mesi in caso di CTX superiore a 1,26 ng/ml oppure comparsa di frattura vertebrale o femorale da fragilità oppure di perdita di massa ossea lombare o femorale totale superiore al 5% (ciò si è verificato in 10 dei 20 pazienti).

Follow-up

Dopo la I infusione di zoledronato 5 mg ev, una II infusione veniva eseguita nel corso di follow-up di 12 mesi in caso di CTX superiore a 1,26 ng/ml (dosaggio sierico mensile) oppure di perdita di massa ossea lombare o femorale totale superiore al 5% (DEXA eseguita a 6 e 12 mesi dopo la I infusione di zoledronato): ciò si è verificato in 19 pazienti (10 del gruppo 6 mesi, 4 del gruppo 9 mesi e 5 del gruppo 12 mesi). Il periodo di follow-up è stato di 12 mesi dopo la I infusione di ZOL. Tutti i pazienti assumevano colecalciferolo 38 ug/die e calcio carbonato 1000 mg/die

I criteri di esclusione prevedevano una nota frattura da fragilità negli ultimi 12 mesi, un T-score < -2,5 lombare o femorale totale, una terapia steroidea in corso, una anamnesi positiva per malattie metaboliche dell’osso, una terapia ormonale sostitutiva in corso, una anamnesi positiva per cancro, un eGFR < 35 ml/min, una condizione di ipocalcemia, una precedente terapia con alendronato superiore a 3 anni (sono stati inclusi pazienti trattati con altri bisfosfonati per più di 3 anni).

End-point

Gli end-point dello studio sono stati:

  • le modificazioni della BMD lombare a 6 mesi dopo la I somministrazione di zoledronato
  • la percentuale di pazienti che fallivano nel mantenimento della BMD (perdita di BMD superiore al 3% a livello lombare e superiore al 5% a livello del collo o totale femorale)
  • le modificazioni dei BMT (CTX e P1NP), della BMD lombare e femorale e del TBS a 6 e 12 mesi dopo la I somministrazione di zoledronato
  • le fratture morfometriche a 12 mesi dopo la prima infusione di zoledronato.

  • Risultati

I risultati dello studio sono stati i seguenti:

  • dopo la I somministrazione di zoledronato, si è verificato un calo significativo della BMD lombare a 6 mesi pari al 2,1%, 4,3% e 3% e a 12 mesi pari al 4,8%, 4,1% e 4,7% rispettivamente nel gruppo 6 mesi, gruppo 9 mesi e gruppo 12 mesi, in assenza di una differenza significativa fra i 3 gruppi;
  • dopo la I somministrazione di zoledronato, si è verificato un calo significativo della BMD femorale totale a 6 mesi pari all’1,3%, 2,7% e 2,3% e a 12 mesi pari al 2,6%, 3,2% e 3,6% rispettivamente nel gruppo 6 mesi, gruppo 9 mesi e gruppo 12 mesi, in assenza di una differenza significativa fra i 3 gruppi;
  • dopo la I somministrazione di zoledronato, si è verificato un calo della BMD collo femorale a 6 mesi pari all’1,3% (non significativo), 4,2% e 2,7% (significativi) rispettivamente nel gruppo 6 mesi, gruppo 9 mesi e gruppo 12 mesi con significativa differenza fra i 3 gruppi e a 12 mesi un calo significativo della BMD collo femore pari al 3%, 3,5% e 4,6% rispettivamente nel gruppo 6 mesi, gruppo 9 mesi e gruppo 12 mesi, in assenza di una differenza significativa fra i 3 gruppi;
  • dopo la I somministrazione di zoledronato, si è verificata una riduzione significativa del TBS nel gruppo 9 mesi a 12 mesi di follow-up, in assenza di altre differenze significative in corso di follow-up entro e fra i 3 gruppi;
  • non c’è stata nessuna differenza significativa nella variazione percentuale di BMD in corso del follow-up fra i pazienti pretrattati con bisfosfonati prima della terapia con Dmab rispetto ai pazienti non pretrattati;
  • per quanto riguardava la percentuale di pazienti che fallivano nel mantenimento della BMD a 12 mesi dopo la I somministrazione di ZOL, una perdita di BMD superiore al LSC era così ripartita: per la BMD lombare nel 65%, 65% e 63% rispettivamente nel gruppo 6, 9 e 12 mesi, per la BMD al femore totale nel 15%, 35% e 37% rispettivamente nel gruppo 6, 9 e 12 mesi, per la BMD al collo del femore nel 20%, 30% e 37% rispettivamente nel gruppo 6, 9 e 12 mesi;
  • si è verificato un significativo incremento di CTX e P1NP a 6 e 12 mesi dopo la I infusione di ZOL, per il CTX con una differenza significativa fra i 3 gruppi a 6 e 12 mesi, per il P1NP senza una differenza significativa fra i 3 gruppi a 6 e 12 mesi;
  • non c’è stata nessuna differenza nella variazione percentuale dei BMT a 12 mesi dopo la I somministrazione di ZOL fra i pazienti prettattati con bisfosfonati prima della terapia con Dmab e i pazienti non pretrattati;
  • la durata del trattamento con Dmab correlava con la variazione della BMD del collo femorale a 6 mesi dopo la I infusione di ZOL e con la variazione della BMD lombare a 12 mesi dopo la I infusione di zoledronato;
  • vi era una maggiore perdita di massa ossea nei pazienti con maggiore durata del trattamento con Dmab (5-6 anni);
  • il CTX basale e l’età correlavano con la variazione percentuale della BMD del femore totale a 6 e 12 mesi dopo la I somministrazione di zoledronato;
  • vi era una maggiore perdita di massa ossea a livello della BMD del femore totale a 6 mesi dopo la I infusione di zoledronato nei pazienti con un valore maggiore di CTX basale (0,150-0,350 ng/ml);
  • non si sono verificati casi di ONJ o fratture atipiche di femore in corso di follow-up;
  • 4 pazienti hanno avuto fratture in corso di FU: una frattura di omero da trauma efficiente nel gruppo 6 mesi, una frattura di costa da fragilità nel gruppo 12 mesi, una frattura di L1 clinica da fragilità nel gruppo 9 mesi e infine una frattura di L1 clinica da fragilità nel gruppo 9 mesi.

Conclusioni

Gli autori concludono che una singola infusione di ZOL non è sufficiente per mantenere la soppressione del CTX e non è sufficiente per prevenire completamente la perdita di massa ossea nei 3 gruppi e che la somministrazione di ZOL a 6 mesi dall’ultima puntura di Dmab è la migliore strategia clinica ma nel gruppo 6 mesi il 50% dei pazienti ha necessitato di una seconda infusione di zoledronato dopo 3 o 6 mesi.

Bibliografia

1.Reid IR, Horne AM, Mihov B, Gamble GD. Bone loss after denosumab: only partial protection with zoledronate. Calcif Tissue Int. 2017;101(4):371–4.
2. Lehmann T, Aeberli D. Possible protective effect of switching from denosumab to zoledronic acid on vertebral fractures. Osteoporos. Int. 2017;28(10):3067–8.
3.Horne AM, Mihov B, Reid IR. Bone loss after romosozumab/denosumab: effects of bisphosphonates. Calcif. Tissue Int. 2018;103(1):55–61.
4.Everts-Graber J, Reichenbach S, Ziswiler HR, Studer U, Lehmann T. A single infusion of zoledronate in postmenopausal women following denosumab discontinuation results in partial conservation of bone mass gains. J. Bone Miner. Res. 2020. http://doi.org/10.1002/jbmr.396
5.Anne Sophie Sølling, Torben Harsløf , Bente Langdahl. Treatment with Zoledronate Subsequent to Denosumab in Osteoporosis: a Randomized Trial. J Bone Miner Res. 2020 May 27. doi: 10.1002/jbmr.4098. Online ahead of print.

β-carotene, ruolo protettivo nei confronti di fratture

Redazione Bonehealth
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β-carotene, ruolo protettivo nei confronti di fratture
Carla Lertola
Carla Lertola, dietologo

Al giorno d’oggi l’osteoporosi e le fratture che ne conseguono sono un problema di salute pubblica. La malattia colpisce in prevalenza la popolazione anziana.
Un importante fattore che contribuisce a prevenire tale problematica è l’alimentazione. Pertanto, sono numerosi gli studi che indagano il complicato rapporto tra salute delle ossa e alimentazione. Se è oramai assodato che vitamina D e calcio hanno un ruolo benefico e positivo, meno indagata (e spesso contrastante) è la correlazione con gli altri micronutrienti.
La metanalisi Effects of β-carotene intake on the risk of fracture: a Bayesian meta-analysissi ha l’obiettivo di indagare l’associazione tra β-carotene e il rischio di fattura, analizzando i risultati di nove precedenti studi osservazionali.
I dati finali suggeriscono un’associazione inversa tra β-carotene e rischio di fatture, registrata sia in studi di coorte che in quelli caso-controllo.
Dunque, il β-carotene e il consumo di alimenti che lo contengono come frutta e verdura possono avere un ruolo protettivo nei confronti delle fratture. Questo studio apre la strada a nuovi studi randomizzati controllati che possano confermare questa associazione protettiva.

Carla Lertola, dietologa

Un gruppo di ricercatori cinesi ha condotto una metanalisi per studiare l’associazione tra l’assunzione di β-carotene e il rischio di fratture utilizzando nove studi peer-reviewed composti da 190.545 uomini e donne, scoprendo che l‘assunzione alimentare di β-carotene (1,76-14,30 mg/giorno) era associata a una riduzione del 12% del rischio di fratture. Inoltre, una maggiore assunzione di β-carotene è stata associata a un minor rischio di fratture dell’anca. I risultati della metanalisi suggeriscono che un maggiore apporto alimentare di β-carotene può avere un ruolo favorevole nella protezione del rischio di frattura.

La solidità dei risultati è rafforzata dal riscontro di un’associazione inversa tra l’assunzione di β-carotene e il rischio di frattura sia in studi prospettici di coorte che caso-controllo.

L’effetto protettivo del β-carotene è più marcato nelle donne

Per quanto riguarda il sesso, i ricercatori hanno rilevato che, al crescere delle quantità di β-carotene assunto, le femmine sviluppano un minor rischio di frattura rispetto ai maschi. Questo può essere un risultato plausibile, date le differenze ormonali tra i sessi, anche se altri studi condotti su popolazioni diverse e con differenti abitudini alimentari avevano portato a conclusioni differenti

Un meccanismo ancora poco chiaro

Il meccanismo alla base dell’associazione tra l’assunzione di β-carotene e la minore incidenza di rischio di frattura rimane poco chiaro. Tuttavia, sono stati proposti alcuni probabili meccanismi biologici. Un apporto sufficiente di vitamina A, compreso il β-carotene, è essenziale per le normali attività fisiologiche, influenzando l’asse dell’ormone della crescita. Alcuni studi sugli animali suggeriscono che il β-carotene, essendo un antiossidante, contribuisce alla difesa del corpo contro le specie reattive dell’ossigeno. Si ritiene che lo stress ossidativo svolga un ruolo importante nello sviluppo di diverse malattie croniche, inclusa la frattura osteoporotica.

Il β-carotene, essendo un antiossidante, può avere un effetto benefico contro lo stress ossidativo correlato all’osteoporosi.

Il β-carotene migliora l’osteoclastogenesi e riduce l’apoptosi degli osteoblasti stabilizzando la via di segnalazione della β-catenina, che porta a una diminuzione del riassorbimento osseo. Inoltre, i carotenoidi possono interferire con la segnalazione del recettore del fattore di crescita regolando IGF-1 / IGFBP3, che è associato alla funzione cognitiva. La funzione cognitiva compromessa è un noto fattore di rischio per cadute e fratture dell’anca.

Limitazioni alla metanalisi

I ricercatori dichiarano che ci sono alcune limitazioni alla loro metanalisi. In primo luogo, il livello di consumo dell’assunzione di β-carotene non è coerente tra gli studi identificati. Inoltre, i modelli di consumo di frutta e verdura tra i paesi sono molto diversi. Ciò potrebbe influenzare l’affidabilità dei risultati. In secondo luogo, i metodi di valutazione dell’assunzione di β-carotene negli studi variavano: alcuni studi hanno valutato il β-carotene utilizzando un questionario convalidato sulla frequenza alimentare, mentre altri hanno utilizzato un questionario che non lo era. In terzo luogo, nei diversi studi il risk ratio (RR) è stato aggiustato per diversi gruppi di fattori di confondimento. Inoltre, alcuni dei potenziali fattori confondenti (cioè età, attività fisica, assunzione supplementare di carotenoidi, fumo e vitamine) non sono stati presi in considerazione, il che contribuisce all’eterogeneità dei risultati. Infine, la meta-analisi si è basata su studi osservazionali, che non possono determinare una relazione causale tra β-carotene e fratture.

β-carotene e rischio di fatture

La metanalisi ha generato un pooled-RR usando un nuovo approccio bayesiano per valutare l’associazione tra l’assunzione di β-carotene e il rischio di frattura utilizzando nove studi osservazionali peer-reviewed.

Sia negli studi caso-controllo sia in quelli di coorte è stata costantemente osservata l’associazione inversa tra β-carotene e il rischio di fratture. I risultati osservati supportano il ruolo del β-carotene come potenziale fattore protettivo per le fratture.

Un elevato apporto di frutta e verdura ricche di antiossidanti può essere benefico per la salute delle ossa e può ridurre il rischio di fratture.

I ricercatori raccomandano di condurre studi randomizzati controllati per confermare la potenziale relazione protettiva osservata tra l’assunzione di β-carotene e le fratture.

Lo studio

Charkos, T.G., Liu, Y., Oumer, K.S. et al. Effects of β-carotene intake on the risk of fracture: a Bayesian meta-analysis. BMC Musculoskelet Disord 21, 711 (2020). https://doi.org/10.1186/s12891-020-03733-0

Prevenire la perdita ossea indotta dagli inibitori dell’aromatasi

Simone Montonati
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Prevenire la perdita ossea indotta dagli inibitori dell’aromatasi

Gli inibitori delle aromatasi hanno un ruolo fondamentale nel trattamento adiuvante delle donne in postmenopausa con tumore al seno positivo al recettore ormonale. Tuttavia, sebbene molte delle pazienti trattate in questo modo abbiano un’eccellente prognosi a lungo termine, gli effetti avversi sul metabolismo osseo rappresentano una sfida clinica importante. Le donne trattate con inibitori dell’aromatasi risultano infatti soggette a una sostanziale riduzione della densità ossea e a fratture da fragilità. Lo studio “Challenges in preventing bone loss induced by aromatase inhibitors” offre una panoramica sugli effetti degli inibitori dell’aromatasi sulla salute delle ossa e fornisce un aggiornamento sugli approcci clinici disponibili per contrastare questa azione.

Inibitori dell’aromatasi

In condizioni fisiologiche, nelle donne in postmenopausa gli ormoni steroidei possono essere convertiti in estrogeni dall’enzima aromatasi (CYP19A1) mediante un’aromatizzazione dell’anello A dello sterano. Nel cancro al seno, un aumento locale dell’aromatizzazione di androgeni all’interno del microambiente tumorale ne favorisce la crescita. L’aromatasi è altamente espressa nel tessuto adiposo e del seno, il che comporta livelli più elevati di estrogeni residui nelle donne obese.
Per limitare l’attività enzimatica del CYP19A1 sono stati sviluppati degli inibitori dell’aromatasi (IA) in grado di sopprimere l’80-95% della sintesi di estrogeni residui nelle donne in postmenopausa, fino a ridurre gli estrogeni circolanti a livelli quasi impercettibili in vivo. Attualmente, vi sono tre IA di terza generazione approvate: anastrozolo, texemestano e letrozol.

Effetti degli inibitori dell’aromatasi sulla salute delle ossa

Anastrozolo

Sono stati pubblicati diversi studi che hanno affrontato in modo specifico gli effetti della IA sullo scheletro. Uno studio ha rilevato che, dopo cinque anni di trattamento con anastrozolo, si è verificata una perdita ossea del 6,1% nel tratto lombare della colonna vertebrale e del 7,2% all’anca. Al contrario il tamoxifene ha mostrato un effetto protettivo osseo con un aumento della densità minerale ossea (BMD) rispettivamente del 2,8% e dello 0,7%. In seguito alla cessazione della terapia con anastrozolo, è stato riportato un parziale recupero della BMD alla colonna vertebrale, ma non all’anca.

Letrozolo ed esemestrano

Uno studio di confronto tra letrozolo e tamoxifene ha riportato un tasso di fratture più elevato tra i pazienti trattati con letrozolo (9,3%). Il passaggio dal tamoxifene all’exemestane ha portato a una perdita ossea già sei mesi dopo l’inizio della terapia e questi effetti si sono prolungati fino al secondo anno. A conferma del ruolo dell’exemestane, i ricercatori riportano il fatto che dopo l’interruzione del trattamento si è osservata una reversione nella BMD e i tassi di frattura sono tornati paragonabili a quelli osservati con tamoxifene. A differenza dell’anastrozolo, l’exemestane esercita effetti blandamente androgenici che potrebbero tradursi in un profilo farmacologico più “favorevole alle ossa” sebbene vi siano poche prove cliniche a sostegno di questa ipotesi. Studi in vitro hanno dimostrato gli effetti stimolanti dell’exemestane sulle linee cellulari osteoblastiche.

Il peso delle genetica

È stato dimostrato che le differenze genetiche possono modulare l’entità della perdita ossea dovuta agli inibitori dell’aromatasi. Il polimorfismo nel gene CYP19A1, infatti, è stato associato a un aumento del rischio di perdita ossea durante la terapia con IA. Inoltre, polimorfismi del gene CYP19A1 sono stati associati a cambiamenti nella composizione corporea nelle donne trattate con inibitori dell’aromatasi. Le donne con il genotipo GG per il polimorfismo rs700518 del gene CYP19A1 hanno sperimentato una significativa diminuzione della massa magra. Tuttavia, i ricercatori auspicano studi più ampi per capire se questi risultati si traducono in anomalie metaboliche clinicamente rilevanti.

Nessuna differenza tra i diversi IA

Non sono molti gli studi che hanno confrontato gli effetti sul metabolismo osseo da parte dei diversi inibitori ma da quei pochi non sono emerse differenze significative. Uno studio di comparazione tra exemestane e anastrozolo ha rivelato una differenza significativa ma ridotta (31% contro il 35%) nel numero di eventi (nuove diagnosi di osteoporosi) riportati dalle pazienti stesse ma un’analisi dettagliata dell’osso non ha registrato altrettante differenze nelle variazioni di BMD tra i due trattamenti.
Anche uno studio che ha confrontat letrozolo con anastrozolo non ha mostrato differenze nella probabilità di sviluppare osteoporosi tra i due farmaci. Questi dati sono supportati da una recente pubblicazione dove non sono state rilevate differenze significative tra anastrozolo, exemestane e letrozolo né per quanto riguarda l’osteoporosi né per le fratture.

Bisfosfonati e denosumab

Attualmente sono disponibili diverse opzioni terapeutiche per mantenere la salute delle ossa nelle pazienti sottoposte a terapia con IA. I due principali trattamenti farmacologici prevedono l’impiego di bisfosfonati o di anticorpi monoclonali diretti contro RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand) ovvero il denosumab.
I bisfosfonati comprendono una varietà di sostanze come l’acido zoledronico o l’acido ibandronico, approvate rispettivamente per il trattamento dell’osteoporosi e delle metastasi ossee.

Bisfosfonati

La serie più ampia di studi è stata eseguita sugli effetti dell’acido zoledronico per via endovenosa.
ZO-FAST, il più ampio di questi studi, ha rilevato un aumento del 5,7% nella BDM rispetto al placebo dopo 24 mesi (p<0,0001). Dopo cinque anni, la BMD della colonna vertebrale lombare era aumentata del 4,3% nel gruppo sottoposto a trattamento immediato rispetto a una perdita del -5,4% verificatasi per i pazienti con trattamento ritardato. Nello studio Z-FAST, l’uso immediato di acido zoledronico ha portato a una crescita della BMD della colonna vertebrale lombare superiore all’8,9% rispetto al gruppo ritardato di 60 mesi. Anche gli studi ZO-FAST e ABSCG-12 hanno ottenuto risultati simili.

Denosumab

In uno studio specifico, pazienti con massa ossea ridotta a seguito dell’utilizzo di IA sono state randomizzate per ricevere denosumab (60 mg sottocutaneo ogni sei mesi) o placebo. Dopo 12 e 24 mesi la BMD della colonna lombare era cresciuta rispettivamente del 5,5% e del 7,6% rispetto al placebo. Un altro studio ha confrontato l’utilizzo di denosumab contro placebo fino al raggiungimento di 247 fratture cliniche in donne in postmenopausa con cancro al seno precoce.
I ricercatori hanno registrato un numero complessivo di fratture nel gruppo denosumab pari a 92 rispetto alle 176 fratture nel gruppo placebo e il raggiungimento del valore limite è stato significativamente ritardato nel gruppo denosumab.
Recentemente, sono stati riportati i risultati in termini di sopravvivenza libera da malattia dopo un follow-up mediano di 73 mesi, significativamente migliori nel gruppo trattato con denosumab rispetto al placebo (HR 0,82, 95% CI 0,69-0,98, Cox p=0,0260).

Scelta del trattamento

Le scelta di farmaci e dosaggi avviene sulla base dell’indicazione per la quale si inizia la terapia. Le pazienti con tumore osseo metastatico da cancro al seno richiedono un trattamento ad alte dosi con acido zoledronico (4 mg al mese) o denosumab (120 mg al mese) con quest’ultimo favorito dai dati relativi alla riduzione di eventi scheletrici correlati. In pazienti con cancro al seno precoce, non metastatico, gli agenti antiriassorbenti possono essere applicati per prevenire (o ridurre) la perdita ossea indotta dal trattamento e per ridurre il rischio di sviluppare metastasi ossee.
Il rischio a lungo termine di sviluppare metastasi ossee può variare da un paziente all’altro, pertanto i medici devono prendere in considerazione anche valutazioni aggiuntive – come lo screening DTC o il profilo genetico del tumore – per definire il rischio individuale.

Una meta-analisi con oltre 18.000 pazienti ha mostrato che nelle donne in postmenopausa, i bifosfonati diminuiscono l’incidenza della metastasi ossea del 28% (p<0,0002) e la mortalità specifica del tumore al seno del 18% (p<0,002). Questi effetti erano indipendenti dal tipo di bifosfonato utilizzato e non si è avuto nessun risultato di questo tipo nelle donne in premenopausa. L’uso adiuvante di bisfosfonati in donne in postmenopausa con tumore al seno precoce è ora raccomandato dalla maggior parte delle organizzazioni europee e nordamericane. Nella maggior parte dei casi si raccomanda l’uso di acido zoledronico a una dose di 4 mg due volte l’anno.
I dato sull’uso di denosumab come coadiuvante per prevenire la recidiva ossea sono invece meno chiari.

Cancer treatment induced bone loss

Redazione Bonehealth
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Cancer treatment induced bone loss

AIFA – Nota 79

Profilo di sicurezza cardiovascolare di abaloparatide

Simone Montonati
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Profilo di sicurezza cardiovascolare di abaloparatide

Secondo lo studio pubblicato su JCEM “Cardiovascular Safety of Abaloparatide in Postmenopausal Women With Osteoporosis: Analysis From the ACTIVE Phase 3 Trial” che ha analizzato il profilo di sicurezza cardiovascolare di abaloparatide nelle donne in postmenopausa con osteoporosi, l’uso del farmaco è associato a una crescita transitoria della frequenza cardiaca (HR) e a un modesto aumento della pressione sanguigna (BP) senza tuttavia che si verifichi un aumento del rischio di eventi cardiovascolari avversi (AE) – inclusi eventi maggiori (MACE) e insufficienza cardiaca (HF).

Abaloparatide è un farmaco osteo-anabolico, un analogo del peptide correlato all’ormone paratiroideo – PTHrP (1-34), che è stato approvato dalla Fda per il trattamento di donne in post-menopausa con osteoporosi ad alto rischio di frattura

ACTIVE e ATCIVExtend

I ricercatori di questo studio hanno esaminato il profilo di sicurezza cardiovascolare di abaloparatide rispetto a placebo e al trattamento con teriparatide. I dati sono stati raccolti in due studi, denominati ACTIVE e ACTIVExtend, condotti su donne in postmenopausa di età compresa tra i 49 e gli 86 anni con osteoporosi (definita dalla densità minerale ossea e dalla presenza di fratture precedenti). Nello studio ACTIVE, le donne sono state sottoposte per 18 mesi in maniera random a somministrazione con abaloparatide 80 µg in iniezione sottocutanea giornaliera, a placebo, o a somministrazione di teriparatide 20 µg sottocute. Dopo un periodo di circa un mese senza trattamento per ottenere un nuovo consenso, i partecipanti idonei trattati con abaloparatide o sottoposti a placebo sono stati arruolati in ACTIVExtend e trattati con alendronato 70 mg open-label una volta alla settimana per 24 mesi.

Aumento della frequenza cardiaca

Il trattamento con abaloparatide e quello con teriparatide sono stati associati a un aumento transitorio del battito cardiaco rispetto al placebo, con una media nella frequenza cardiaca massima leggermente superiore per l’abaloparatide.

Nello studio su volontari sani, l’aumento transitorio in HR si è risolto in un tempo variabile tra le 2,5 e le 4 ore. Rispetto al placebo, durante il primo anno di studio la pressione sanguigna un’ora dopo la prima dose è risultata leggermente più bassa per i gruppi di abaloparatide e teriparatide, con una differenza media massima di 1-3 mmHg. Né il trattamento con abaloparatide né quello con teriparatide sono stati comunque associati a un aumento degli eventi avversi cardiaci gravi. Infatti, con abaloparatide e teriparatide la frequenza di MACE e MACE + HF è stata numericamente più bassa e il tempo di prima incidenza di eventi MACE + HF è risultato significativamente più lungo rispetto al placebo. I risultati dello studio ACTIVExtend hanno indicato che, una volta che il trattamento con abaloparatide è stato interrotto, la frequenza di MACE e il tempo di prima incidenza di sono tornati simile tra i gruppi.

I risultati

Dopo la prima dose, la variazione media (tra parentesi la deviazione standard) dell’HR un’ora dopo il trattamento è risultata di 7,9 (8,5) battiti al minuto (bpm) per l’abaloparatide, 5,3 (7,5) per la teriparatide e 1,2 (7,1) per il placebo. Un modello simile è stato osservato nelle visite successive. Nei volontari sani, l’aumento della frequenza cardiaca si è risolta in quattro ore. Il corrispondente cambiamento nella pressione sistolica e diastolica media in posizione supina e nella pressione diastolica un’ora dopo il trattamento sono state rispettivamente di -2,7/-3,6 mmHg (con abaloparatide), -2,0/-3,6 (teriparatide) e -1,5/-2,3 (placebo). La percentuale di partecipanti con eventi avversi cardiaci gravi è stata simile tra i gruppi (0,9%-1,0%). In un’analisi post hoc, il tempo di prima incidenza di MACE + HF rispetto al placebo è stato più lungo sia con abaloparatide (P=0,02) che con teriparatide (P=0,04).

Abaloparatide Teriparatide Placebo
7,9 (8,5)  5,3 (7,5)  1,2 (7,1) 
7,3 (8,6)  5,1 (7,4)  1,6 (6,7) 
7,4 (8,2)  5,3 (7,3)  1,5 (6,7) 
6,8 (8,1)  6,0 (7,4)  1,2 (6,6) 
7,2 (8,2)  5,5 (7,3)  1,9 (6,6) 
7,2 (8,4)  5,9 (7,4)  1,8 (6,7) 

Tabella 1. Variazione HR  (bpm) un’ora post-trattamento. Media+Dev Std 

Nei 24 mesi di sperimentazione ACTIVExtend, quando il trattamento con abaloparatide è stato interrotto, la percentuale di partecipanti con MACE (1,3% abaloparatide/alendronato; 1,2% placebo/alendronato) e quella di partecipanti con MACE + HF (1,6% abaloparatide/alendronato; 1,6% placebo/alendronato) sono state simili tra i gruppi. Anche il tempo di prima incidenza di MACE e MACE + HF sono risultati simili tra i gruppi abaloparatide/alendronato e placebo/alendronato.

Il trattamento con abaloparatide non è stato associato a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari avversi inclusi eventi maggiori e insufficienza cardiaca

Inoltre, il tasso di incidenza MACE normalizzato in base all’età per 100 anni paziente non è risultato significativamente diverso dopo il passaggio da abaloparatide ad alendronato (differenza tra abaloparatide e abaloparatide/alendronato= -0,36; P=0,29) o da placebo ad alendronato (differenza tra placebo/alendronato e placebo=-0,14; P=0,72).

Un meccanismo in comune

Il meccanismo con cui abaloparatide e teriparatide aumentano le frequenza cardiaca sembra simile, e potrebbe essere legato a un effetto sul nodo del seno atriale. Sebbene non si possa escludere una risposta della frequenza cardiaca alla vasodilatazione, non è stata osservata alcuna relazione significativa tra la diminuzione della BP e l’aumento dell’HR.

Anche se nello studio ACTIVE alcuni pazienti sono stati esclusi per malattie cardiovascolari significative, vi era una quota ampia di partecipanti – simile nei gruppi trattati attivamente e in quello sottoposto a placebo – che possedeva una storia di disturbi cardiaci e stava assumendo farmaci cardioattivi durante lo studio. La frequenza cardiaca prima del trattamento, comunque, era simile in tutti i gruppi. Secondo i ricercatori, il tasso inferiore di MACE e il tempo significativamente più lungo per la prima incidenza di MACE + HF con abaloparatide e teriparatide rispetto al placebo giustificano ulteriori indagini.

Lo studio

Felicia Cosman, Linda R Peterson, Dwight A Towler, Bruce Mitlak, Yamei Wang, Steven R Cummings, Cardiovascular Safety of Abaloparatide in Postmenopausal Women With Osteoporosis: Analysis From the ACTIVE Phase 3 Trial, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 105, Issue 11, November 2020, dgaa450, https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa450

Aifa, consumo di Vitamina D ridotto del 30% dopo la Nota 96

Simone Montonati
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Aifa, consumo di Vitamina D ridotto del 30% dopo la Nota 96

Attraverso un comunicato, Aifa fa sapere che nei primi nove mesi di applicazione della Nota 96 (novembre 2019/luglio 2020) si registra complessivamente una diminuzione del consumo e della spesa per i farmaci a base di Vitamina D di oltre il 30% rispetto ai periodi precedenti, sia in termini di confezioni erogate sia di spesa sostenuta dal Servizio sanitario nazionale, con un risparmio medio mensile di circa 9,8 milioni di euro.
Non si osservano invece importanti aumenti dei consumi e della spesa di altri analoghi della Vitamina D non oggetto della Nota.

È quanto emerge dal monitoraggio realizzato dall’Agenzia per verificare gli effetti dell’applicazione della Nota 96, attraverso l’analisi dei dati nazionali e regionali.

L’impatto a livello delle diverse regioni è eterogeneo e dipende sia dai diversi scenari regionali preesistenti all’applicazione della Nota, sia dalle risposte osservate sul territorio dopo il provvedimento Aifa.

La Nota 96

Con la Nota 96, pubblicata il 28 ottobre 2019, l’Agenzia ha ridefinito le condizioni per la prescrizione a carico del Servizio Sanitario Nazionale dei farmaci a base di Vitamina D classificati in fascia A (rimborsabili dal SSN) – colecalciferolo, colecalciferolo/sali di calcio e calcifediolo – esclusivamente per la prevenzione e il trattamento della carenza di vitamina D nella popolazione adulta (>18 anni).

Per approfondire: “Vitamina D, nuovi criteri regolatori Aifa per la prescrivibilità a carico del Ssn“.

SCARICA LA SCHEDA PER GLI OPERATORI SANITARI

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