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Relazione tra parodontite e controllo glicemico

Redazione Bonehealth
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Relazione tra parodontite e controllo glicemico

Sabrina Corbetta

Le patologie del parodonto sono tra le più comuni malattie che affliggono la popolazione. Causano una reazione infiammatoria che coinvolge svariati tessuti che circondano i denti, quali gengiva, legamenti parodontali e osso alveolare e possono estendersi a livello sistemico.

La parodontite insorge a causa dell’accumulo di biofilm di placca a livello dentale, ove la dismicrobiosi provoca una risposta distruttiva infiammatoria locale e quindi la degenerazione dei tessuti. Questa risposta dell’ospite alle variazioni batteriche presenti nel biofilm causa un’infiammazione che si cronicizza nel tempo. Diversi studi hanno dimostrato che lo stato infiammatorio non risulta limitato localmente al parodonto, ma provoca, a causa del rilascio di citochine pro-infiammatorie e mediatori dell’infiammazione, una risposta sistemica. Anche la parodontite, così come altre malattie infiammatorie croniche, svolge un ruolo sistemico e può quindi essere associata allo sviluppo di alcune condizioni, tra cui disordini metabolici e patologie cardiovascolari. Tra queste da considerare con particolare attenzione il diabete mellito di tipo 2.

La reazione infiammatoria cronica causata dalla parodontite risulta un fattore di rischio per lo sviluppo di diabete e delle sue complicanze, poiché aumenta l’insulino-resistenza e la disfunzione endoteliale.

Parodontite e diabete, relazione bidirezionale

È stato suggerito che la parodontite e il diabete sono due patologie strettamente associate tra loro e che hanno una relazione bidirezionale.

Il rischio di parodontite in persone affette da diabete è incrementato di 2-3 volte rispetto agli individui sani e risulta inversamente proporzionale al controllo glicemico. Inoltre, diversi studi hanno dimostrato che gli individui con uno scarso controllo glicemico (HbA1c >9,0%) sviluppano frequentemente una patologia del parodonto più severa degli individui con normale metabolismo glucidico.

La relazione diabete-parodontite risulta bidirezionale: l’infiammazione cronica e sistemica derivata dalla patologia parodontale o dalla scarsa igiene orale possono avere un ruolo nell’insorgenza del diabete mellito di tipo 2 attraverso diversi meccanismi: il dismicrobismo e la produzione di citochine e mediatori dell’infiammazione (es. TNF-α e CPR). Questi, dopo esser stati prodotti localmente, entrano in circolo contribuendo a creare un quadro di infiammazione sistemica con conseguente insulino-resistenza, incremento della glicemia, dei valori di emoglobina glicata (HbA1c) e incremento del rischio di sviluppare diabete o peggiorare il compenso glicometabolico.

Effetti della parodontite sul controllo glicemico e su rischio di diabete mellito di tipo 2

In individui non affetti da diabete:

– La parodontite si associa a livelli più elevati di emoglobina glicata, alterata glicemia a digiuno e alterata tolleranza al glucosio rispetto a individui che non presentano patologie parodontali

– La presenza di parodontite severa è associata a un rischio statisticamente significativo più elevato di sviluppare il diabete (Hazard Ratio 1.19-1.33, corrispondente a un incremento del rischio del 19-33%) rispetto alla popolazione sana

dati estrapolati da “Graziani et al.; J Clin Paronontal 2018”

Parodontite e rischio di complicanze diabetiche

La parodontite è inoltre associata a un aumentato rischio di complicanze diabetiche.

L’82% dei pazienti diabetici con parodontopatia severa sperimenta un evento cardiovascolare o cerebrovascolare maggiore oppure una vasculopatia periferica, rispetto al 21% dei pazienti diabetici senza patologia infiammatoria parodontale.

Diversi studi hanno valutato l’impatto del trattamento della patologia infiammatoria parodontale. Due revisioni della Cochrane del 2010 e 2015 hanno mostrato riduzione dei livelli di HbA1c già a tre mesi dal trattamento efficace della parodontopatia. Lo stesso dato è stato confermato da una recente metanalisi che ha evidenziato una riduzione significativa, di 3-7 mmol/mol, nei primi tre mesi dopo il trattamento, ulteriormente confermata, seppur in minor misura, a sei mesi dal trattamento. La riduzione dei batteri sottogengivali porta a una riduzione dei batteri circolanti sistemici e dei loro prodotti con conseguente riduzione di citochine pro-infiammatorie e mediatori (Figura 1).

parodontite e diabete
Figura 1. Potenziali meccanismi che associano parodontite e impatto del trattamento
della patologia parodontale sul controllo glicometabolico.
A: Nelle parodontiti non trattate, i batteri, gli antigeni batterici, i mediatori dell’infiammazione e le citochine infiammatorie entrano in circolo e contribuiscono al mantenimento di uno stato infiammatorio sistemico. Questo causa una compromissione dei segnali insulinici che porta a insulino-resistenza, aumento dei livelli di HbA1c e di complicanze del diabete.
B: Dopo trattamento e riduzione dell’infiammazione locale, i livelli di batteri circolanti, antigeni, citochine e mediatori dell’infiammazione si riducono. Di conseguenza lo stato infiammatorio sistemico si riduce e migliorano i parametri glicometabolici di insulino-resistenza e HbA1c, così come si riducono le complicanze associate al diabete. CRP, proteina reattica-C; HbA1c, emoglobina glicata; IL-6, interleuchina-6; TNF-α, fattore di necrosi tumorale-α.
Polak D et al; J Clin Periodontol 2018

Raccomandazioni cliniche

Questi dati permettono di trarre delle raccomandazioni cliniche da inserire nella routine:

  • Gli operatori sanitari medici e gli odontoiatri dovrebbero essere consapevoli della relazione bidirezionale tra parodontite e diabete e dovrebbero comunicare queste informazioni ai pazienti
  • I professionisti medici dovrebbero chiedere ai pazienti diabetici notizie in merito alla loro salute orale e sui sintomi della parodontite, raccomandare una valutazione odontoiatrica e iniziare una collaborazione con i colleghi
  • I professionisti dentali devono eseguire un monitoraggio periodontale periodico nei pazienti con diabete, chiedere informazioni sul controllo glicemico (ad es. livelli di HbA1c) e collaborare con il team medico
  • I professionisti dentali potrebbero prendere in considerazione la valutazione del rischio di diabete quando sospettato e collaborare con il medico in caso di evidenza di aumento del rischio di diabete.

Letture consigliate

  • Kinane DF, Stathopoulou PG, Papapanou PN (2017) Periodontal diseases. Nat Rev Dis Primers 3:17038
  • Yoonkyung Chang, Ji Sung Lee, Ki-Jung Lee, Ho Geol Woo, Tae-Jin Song (2020) Improved oral hygiene is associated with decreased risk of new-onset diabetes: a nationwide population-based cohort study . Diabetologia https://doi.org/10.1007/s00125-020-05112-9
  • Linden GJ et al; Periodontal systemic associations: review of the evidence; Periodontol 2013
  • Mealey BL et al; Diabetes mellitus and periodontal disease; Periodontol 2000- 2007
  • Aguilar-Salinas et al; Recent advances in managing/understanding the metabolic syndrome; F1000 Research 2019
  • Polak D et al; An update on the evidence for pathogenic mechanisms that may link periodontitis and diabetes. J Clin Periodontol 2018
  • Makkar H et al; periodontal, metabolic, and cardiovascular disease: Exploring the role of inflammation and mental health; Pteridines 2018
  • Simpson TC et al; Treatment of periodontal disease for glycaemic control in people with diabetes; Cochrane Database of Systematic Reviews 2010
  • Sinmpson TC et al; Treatment of periodontal disease for glycaemic control in people with diabetes mellitus; Cochrane Database of 2015
  • Madianos et al; An update of the evidence on the potential impact of periodontal therapy on diabetes outcomes; J Clin Periodontol 2018

Rischio di osteonecrosi mascellare/mandibolare nei pazienti in terapia con clodronato

Dr. Gregorio Guabello
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Rischio di osteonecrosi mascellare/mandibolare nei pazienti in terapia con clodronato

Negli ultimi dieci anni, l’utilizzo del clodronato per il trattamento dell’osteoporosi è sempre più scarso e questo farmaco non è inserito nella Nota Aifa 79 che regola in Italia la dispensazione dei farmaci anti-osteoporosi a carico del SSN. Tuttavia, nella corrente pratica clinica, è possibile trovare pazienti in trattamento da molti anni con clodronato per osteoporosi. Anche se, a causa del suo limitato utilizzo, il possibile ruolo patogenetico di questo alkyl-bisfosfonato nell’osteonecrosi mascellare/mandibolare (ONJ) è incerto, l’odontostomatologo deve trattare il paziente candidato a chirurgia orale con questa anamnesi farmacologica secondo le stesse linee guida relative agli amino-bisfosfonati.

Bisfosfonati

I bisfosfonati sono farmaci anti-riassorbitivi comunemente usati nel trattamento dell’osteoporosi primaria (post-menopausale e senile) e in diverse forme disecondaria (prima fra tutte, l’osteoporosi indotta da glucocorticoidi) [1]. Dal punto di vista farmacodinamico, questi farmaci si legano ai cristalli di idrossiapatite della matrice ossea e si concentrano all’interfaccia osteoclasti-matrice (sede del riassorbimento osseo), dove vengono internalizzati per endocitosi negli osteoclasti, nei quali svolgono un’azione citotossica portando all’apoptosi cellulare.

Amino-bisfosfonati

Quando si parla di bisfosfonati nel trattamento dell’osteoporosi, ci si riferisce in genere agli amino-bisfosfonati (alendronato, risedronato, ibandronato, zoledronato), che inibiscono l’enzima farnesil-pirofosfato sintetasi necessario per la funzione cellulare degli osteoclasti, determinando l’inibizione della prenilazione delle proteine e la mancata formazione dell’orletto a spazzola, presupposti per la morte cellulare.

Clodronato

Il clodronato è invece un alkyl-bisfosfonato che viene incorporato in ATP-analoghi non idrossilabili, che interferiscono con l’attività mitocondriale degli osteoclasti determinandone la lisi cellulare. Questo farmaco ha una bassissima affinità per i cristalli di idrossiapatite della matrice ossea e una bassa potenza antiriassorbitiva per cui, proprio per queste sue sfavorevoli caratteristiche farmacologiche, a differenza degli amino-bisfosfonati, non è stato inserito nella Nota Aifa 79 che regola in Italia la dispensazione dei farmaci anti-osteoporosi a carico del sistema sanitario nazionale.

Le indicazioni in scheda tecnica del clodronato sono rappresentate dal controllo dell’ipercalcemia, sia essa di origine benigna (in corso di iperparatiroidismo primario) sia essa di origine maligna (in corso di osteolisi tumorale e mieloma multiplo) e dalla prevenzione/trattamento dell’osteoporosi post-menopausale.

Nella realtà clinica attuale per quanto riguarda il trattamento dell’ipercalcemia, il clodronato è stato soppiantato dallo zoledronato e dal denosumab, mentre nel campo dell’osteoporosi non ha più praticamente uno spazio terapeutico in virtù dei nuovi potenti farmaci anti-riassorbitivi con solide evidenze in termini di riduzione del rischio fratturativo.

Per la sua azione antinfiammatoria e analgesica, viene invece frequentemente utilizzato dai medici ortopedici “off-label” e per brevi cicli mensili nelle seguenti condizioni cliniche: riduzione del riassorbimento peri-protesico in impianti femorali non cementati nelle fasi precoci, trattamento antalgico delle fratture vertebrali da osteoporosi di recente insorgenza, terapia della peri-artropatia dell’anca dolorosa non responsiva ai comuni anti-dolorifici, trattamento dell’osteo-artrite del ginocchio e trattamento dell’osteo-artrite erosiva delle mani e trattamento dell’algodistrofia. [2-7]

Associazione tra clodronato e ONJ

Mentre è ben nota l’associazione fra amino-bisfosfonati e osteonecrosi mascellare/mandibolare (ONJ) con una prevalenza stimata di 1:10,000 pazienti trattati per osteoporosi [8], il possibile ruolo patogenetico del clodronato in questa patologia rimane ad oggi più incerto e meno definito sul piano epidemiologico.

In considerazione del sempre più scarso utilizzo del farmaco negli ultimi dieci anni, l’ultima revisione della letteratura inerente l’argomento risale al 2010 [9]. Partendo da una ricerca della letteratura estesa a un intervallo temporale compreso fra il 1966 e il 2010, gli autori descrivono un totale di 27 casi di ONJ indotta da clodronato, nella maggior parte dei casi in corso di clodronato somministrato ad alte dosi per via endovenosa per mieloma multiplo o metastasi ossee da neoplasia mammaria; solo in dieci casi il clodronato era utilizzato in monoterapia, in tutti gli altri era associato a terapia con uno o più amino-bisfosfonati (pamidronato, zoledronato, alendronato, risedronato) e spesso erano presenti importanti cofattori di rischio (chemioterapia, radioterapia, terapia steroidea, diabete mellito).

La presentazione clinica della ONJ indotta da clodronato era simile alla forma più frequente correlata agli amino-bisfosfonati, la durata dell’esposizione al farmaco antecedente l’insorgenza dell’osteonecrosi era maggiore per il clodronato rispetto agli amino-bisfosfonati (verosimilmente legata alla bassa affinità della molecola per la matrice ossea) e il fattore scatenante era spesso rappresentato da una procedura di estrazione dentale o chirurgia orale con esposizione dell’osso alveolare.

Nella corrente pratica clinica, a oggi non è infrequente il riscontro di pazienti in trattamento da molti anni con clodronato per osteoporosi da parte dei medici di medicina generale; in questi casi il clodronato viene utilizzato al dosaggio di 100 mg intramuscolo alla settimana o 200 mg intramuscolo ogni 2 settimane (non in nota 79).

L’odontostomatologo può quindi trovarsi di fronte un paziente candidato a chirurgia orale con questa anamnesi farmacologica. A tal riguardo, se dalla suddetta casistica della letteratura 1966-2010 estrapoliamo i soli casi in cui il clodronato è stato utilizzato in monoterapia per osteoporosi o post-chirurgia ortopedica al dosaggio di 100 mg intramuscolo alla settimana [10-11], contiamo solamente un totale di 5 casi con una durata media di pregressa esposizione al farmaco di 17 mesi.

Gli autori concludono che la correlazione fra clodronato e ONJ rimane incerta ma che comunque il dentista deve applicare per il clodronato le stesse linee guida [12] relative agli amino-bisfosfonati.

Nella pratica clinica, in considerazione della bassissima affinità del farmaco per la matrice ossea, il potenziale rischio si annulla dopo poche settimane dalla sospensione della terapia e in ogni caso si raccomanda una rivalutazione del paziente da parte del “bone specialist” proprio per valutare la reale indicazione che come abbiamo detto spesso è incongrua.

Bibliografia

  1. Das S, Crockett JC. Osteoporosis – a current view of pharmacological prevention and treatment. Drug Des Devel Ther. 2013;31(7):435-48.
  2. Trevisan C, Ortolani S, Romano P et al. Decreased periprosthetic bone loss in patients treated with clodronate: a 1-year randomized controlled study. Calcif Tissue Int. 2010 Jun;86(6):436-46.
  3. Rovetta G, Monteforte P, Balestra V. Intravenous clodronate for acute pain induced by osteoporotic vertebral fracture. Drugs Exp Clin Res. 2000;26(1):25-30.
  4. Monteforte P, Molfetta L, Grillo G, Brignone A, Rovetta G. Disodium clodronate in painful nonresponsive periarthropathy of the hip. Int J Tissue React. 2000;22(4):111-5.
  5. Rossini M, Viapiana O, Ramonda R, Bianchi G, Olivieri I, Lapadula G, Adami S. Intraarticular clodronate forthe treatment of knee osteoarthritis: dose ranging studyvs hyaluronic acid. Rheumatology (Oxford). 2009 Jul;48(7):773-8.
  6. Saviola G, Abdi-Ali L, Campostrini L, Sacco S et al. Clodronate and hydroxychloroquine in erosive osteoarthritis: a 24-month open randomized pilot study. Mod Rheumatol. 2012 Apr;22(2):256-63.
  7. Varenna M, Zucchi F, Ghiringhelli D, Binelli L, Bevilacqua M, Bettica P, Sinigaglia L. Intravenous clodronate in the treatment of reflex sympathetic dystrophy syndrome. A randomized, double blind, placebo controlled study. J Rheumatol. 2000 Jun;27(6):1477-83.
  8. Dodson TB. Intravenous bisphosphonate therapy and bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2009;67(5 Suppl):44-52.
  9. Crépin S, Laroche ML, Sarry B, Merle L. Osteonecrosis of the jaw induced by clodronate, an alkylbiphosphonate: case report and literature review. Eur J Clin Pharmacol. 2010 Jun;66(6):547-54.
  10. Favia G, Pilolli GP, Maiorano E. Osteonecrosis of the jaw correlated to bisphosphonate therapy in nononcologic patients: clinicopathological features of 24 patients. J Rheumatol. 2009 Dec;36(12):2780-7.
  11. Favia G, Pilolli GP, Maiorano E. Histologic and histomorphometric features of bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaws: an analysis of 31 cases with confocal laser scanning microscopy. Bone. 2009 Sep;45(3):406-13.
  12. Di Fede O, Panzarella V, Mauceri R et al. The Dental Management of Patients at Risk of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: New Paradigm of Primary Prevention. Biomed Res Int. 2018 Sep 16; 2018:2684924.

Associazione tra assunzione di potassio e prevalenza di osteoporosi in popolazione anziana

Redazione Bonehealth
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Associazione tra assunzione di potassio e prevalenza di osteoporosi in popolazione anziana
Carla Lertola
Carla Lertola, dietologo

L’associazione tra vitamina D, calcio e osteoporosi è oramai nota e confermata da numerosi studi scientifici e metanalisi.
Meno nota e più recente è invece la correlazione tra la salute dell’osso e i livelli di potassio, assunto attraverso gli alimenti e presente in particolar modo nei vegetali e nella frutta. L’alimentazione svolge infatti un ruolo importante nella regolazione dell’equilibrio acido-base.
La western diet (ricca di carne, cereali raffinati, zuccheri e alimenti processati) conduce ad acidosi metabolica. Per ristabilire il corretto equilibrio acido-base l’osso rilascia in continuazione sali alcalini, e ciò potrebbe essere causa di perdita minerale ossea e di conseguente osteoporosi. I sali di potassio sembrerebbero però in grado di tamponare l’acidosi, preservando così la massa ossea.
Lo studio “The Association of Potassium Intake With Bone Mineral Density and the Prevalence of Osteoporosis Among Older Korean Adults” ha confrontato l’assunzione di potassio (stimata attraverso un recall delle 24 ore) con la densità minerale ossea (misurata attraverso la DEXA) e ha evidenziato che nelle donne alte assunzioni di potassio sono correlate a una maggior densità minerale ossea e a minor rischio di sviluppare osteoporosi (anche dopo correzioni delle variabili).
I risultati sono però da confermare con ulteriori studi.

Carla Lertola, dietologa
Chiara Ramponi, dietista

L’osteoporosi è caratterizzata da una bassa densità di massa ossea e da una compromissione della struttura ossea, con conseguente maggior vulnerabilità alle fratture. La malattia è associata all’età e, a causa dell’invecchiamento della popolazione, comporta un pesante onere per la salute pubblica globale. In particolare, in Corea, la prevalenza dell’osteoporosi è stata del 7,3% nei maschi e del 38,0% nelle femmine di età ≥ 50 anni nel 2011 e ha continuato ad aumentare. I ricercatori coreani ritengono che questa tendenza sia il risultato di uno stile di vita dietetico occidentalizzato, cui si aggiungono fattori demografici e sociologici.

La dieta contribuisce all’insorgenza dell’osteoporosi

La dieta è un fattore modificabile cruciale per lo sviluppo dell’osteoporosi e per il rischio di fratture. Anche se la dieta gioca un ruolo importante nella salute delle ossa, la maggior parte degli studi si è concentrata su singoli nutrienti, tra cui calcio e vitamina D o su integratori contenenti questi nutrienti. Recentemente, attraverso studi osservazionali basati sulla popolazione, sono stati identificati gli effetti benefici del potassio contenuto in frutta e verdura sulla salute delle ossa.

Valenza alcalinizzante del potassio

L’ipotesi più accreditata è che il beneficio dell’assunzione di potassio con la dieta sulla salute delle ossa sia dovuto al ruolo che il potassio ha nell’equilibrio acido-base. La dieta occidentale, che comprende carni rosse e cereali, produce un’acidosi metabolica di basso grado. Il rilascio continuo di sali alcalini dall’osso per ripristinare l’equilibrio acido-base potrebbe causare perdita ossea e osteoporosi. L’assunzione di frutta e verdura potrebbe bilanciare questa acidità in eccesso, fornendo sali alcalini di potassio. Pertanto, si pensa che il sale alcalino di potassio prevenga il riassorbimento osseo per l’omeostasi del pH. Inoltre, l’aumento dell’assunzione di potassio incrementa la ritenzione urinaria, riducendo la perdita di calcio e creando così un bilancio del calcio più positivo e inibendo il riassorbimento osseo. Il bicarbonato di potassio, ma non il bicarbonato di sodio, ha ridotto l’escrezione urinaria di calcio negli uomini sani e il citrato di potassio ha ridotto l’escrezione urinaria di calcio negli uomini con nefrolitiasi dell’acido urico. Tutto ciò suggerisce che l’effetto positivo del potassio potrebbe manifestarsi attraverso la soppressione del riassorbimento del calcio o riduzione della dissoluzione del minerale osseo e la conseguente liberazione di carbonato o entrambi.

Lo studio “The Association of Potassium Intake With Bone Mineral Density and the Prevalence of Osteoporosis Among Older Korean Adults” mira a identificare il legame tra potassio nella dieta e la prevalenza dell’osteoporosi e dell’osteopenia nei coreani a rischio, utilizzando i dati delle indagini nazionali. I ricercatori hanno inoltre anche analizzato la correlazione dell’assunzione di potassio con la densità minerale ossea (BMD).

L’assunzione di potassio con la dieta favorisce la salute delle ossa

Lo studio retrospettivo e trasversale ha coinvolto 8.732 uomini e donne in postmenopausa di età superiore ai 50 anni che hanno completato il National Health and Nutrition Survey (KNHANES IV-V) tra il 2008 e il 2011. Il programma KNHANES si compone di indagini trasversali e rappresentative a livello nazionale condotte dalla Divisione di sorveglianza delle malattie croniche e dai Centri coreani per il controllo e la prevenzione delle malattie. Il KNHANES IV-V, condotto su 21.303 partecipanti, ha previsto, tra gli altri, esami sulla densità minerale ossea, interviste sulla salute e sulle abitudini nutrizionali. Per lo studio sono state selezionate donne in postmenopausa e uomini di età pari o superiore a 50 anni.

Come metodo per verificare l’assunzione di potassio è stata utilizzata la dieta di richiamo di 24 ore. La densità minerale ossea (BMD) è stata misurata in tre siti (anca totale, collo del femore e colonna lombare) mediante densitometria DEXA . Per esaminare il legame tra l’assunzione di potassio e la prevalenza di osteoporosi e osteopenia è stata usata la regressione logistica multinomiale, dopo il controllo delle potenziali variabili confondenti.

I risultati dello studio mostrano che, tra gli uomini, la BMD del femore totale e del Triangolo di Ward è significativamente diversa a seconda dell’assunzione di potassio (P=0,031 e P=0,010, rispettivamente). Le donne nel terzile superiore per l’assunzione di potassio hanno mostrato BMD più elevato rispetto a quelle del terzile inferiore in tutti i siti di misurazione (tutte P <0,05). L’assunzione giornaliera di potassio è significativamente correlata a un ridotto rischio di osteoporosi alla colonna lombare nelle donne in postmenopausa (odds ratio: 0,68, intervallo di confidenza al 95%: 0,48-0,96, tendenza P = 0,031). Tuttavia, negli uomini, il livello dietetico di potassio non è correlato al rischio di osteoporosi.

I risultati indicano che livelli dietetici più alti di potassio hanno un effetto favorevole sulla salute delle ossa e prevengono l’osteoporosi nelle donne coreane anziane.

Lo studio dimostra il legame positivo tra assunzione di potassio con la dieta e salute delle ossa tra gli anziani coreani, in particolare nelle donne. Dopo l’aggiustamento per i confondenti, la prevalenza dell’osteoporosi a livello della colonna lombare è inferiore del 32% nelle donne con un consumo di potassio più elevato rispetto a quelle con un consumo inferiore. Tuttavia, questa associazione non era significativa tra gli uomini; questa disparità può essere dovuta al diverso grado di completamento del modello di dieta di richiamo di 24 ore tra uomini e donne; n generale, in Corea le donne preparano i pasti e sono più informate sui contenuti dietetici degli alimenti, il che può portare a una raccolta di dati più affidabile da parte delle donne. Inoltre, è possibile che gli effetti confondenti residui, come il fumo e il bere, abbiano avuto una maggiore influenza sulle associazioni nulle negli uomini rispetto alle donne.

Lo studio presenta alcune limitazioni, legate principalmente alla sua trasversalità e al metodo della dieta di richiamo di 24 ore utilizzato, e gli autori suggeriscono la necessità di effettuare ulteriori studi prospettici con un metodo di valutazione dietetica più preciso per verificare il legame tra il livello di consumo alimentare di potassio e la salute delle ossa.

Risposta a denosumab nell’osteoporosi: effetto del precedente trattamento con bisfosfonati e di insufficienza renale

Redazione Bonehealth
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Risposta a denosumab nell’osteoporosi: effetto del precedente trattamento con bisfosfonati e di insufficienza renale
Gregorio Guabello
Gregorio Guabello, endocrinologo

Il lavoro retrospettivo di real-life clinica “The effect of previous treatment with bisphosphonate and renal impairment on the response to denosumab in osteoporosis” conferma un dato già noto in letteratura e cioè che il passaggio da una terapia anti-riassorbitiva con amino-bisfosfonato a denosumab determina un ulteriore incremento della BMD nei tre siti scheletrici (lombare, collo del femore, femore totale).
Nel passaggio a denosumab gli autori documentano inoltre un minor incremento della BMD femorale nel sottogruppo di pazienti con insufficienza renale cronica stadio IIIb e IV (eGFR < 35 ml/min), dimostrando una correlazione inversa fra la percentuale di variazione densitometrica e i livelli di paratormone.

Gregorio Guabello, endocrinologo

Denosumab è un anticorpo monoclonale che si lega e inibisce RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B), provocando la soppressione del riassorbimento osseo. È un potente agente anti-riassorbimento e viene utilizzato nel trattamento dell’osteoporosi. Lo studio  di fase 3 FREEDOM (valutazione della frattura della frattura di Denosumab nell’osteoporosi ogni 6 mesi) ha mostrato l’efficacia di denosumab nel ridurre il rischio di fratture in tutti i siti scheletrici [1]. Dopo il trattamento di 36 mesi sono stati osservati una riduzione del 68% per le fratture vertebrali (VF), del 20% per le non-VF e del 40% per le fratture dell’anca rispetto al placebo. La densità minerale ossea è aumentata progressivamente, raggiungendo un aumento complessivo rispetto al placebo rispettivamente a 24 e 36 mesi del 6% e del 9,2% a livello di colonna lombare (LS) e del 4% e del 6,0% a livello di anca (TH).

Tuttavia, i pazienti che hanno partecipato allo studio FREEDOM erano naïve al trattamento o avevano interrotto la terapia con bisfosfonati (BP) da almeno 12 mesi. Sono stati condotti alcuni studi clinici randomizzati a breve termine per valutare gli effetti del precedente trattamento con BP, che hanno un tempo di ritenzione scheletrica lungo, sulla risposta a denosumab. Questi studi hanno esaminato e confrontato endpoint surrogati come cambiamenti nella BMD o marker di turnover osseo. Sono stati osservati maggiori aumenti della BMD e riduzione del turnover osseo nei pazienti in transizione verso denosumab rispetto a quelli che hanno continuato ad assumere BP per via orale (alendronato o risedronato), sebbene gli aumenti della BMD siano stati inferiori rispetto a quelli osservati nei pazienti naïve al trattamento [2,3,4,5]. Sono stati condotti pochi studi real-life su pazienti precedentemente trattati con BP e in transizione verso terapia con denosumab.

Nel Regno Unito, il National Institute for Health Care Excellence (NICE) raccomanda denosumab come opzione terapeutica per la prevenzione delle fratture da fragilità osteoporotica nelle donne in postmenopausa ad aumentato rischio di fratture che non sono in grado di rispettare il protocollo di dosaggio specifico per il bisfosfonato orale o sono intolleranti o hanno una controindicazione a tali trattamenti.

I bisfosfonati sono effettivamente controindicati in pazienti con malattia renale cronica (CKD), in particolare quelli con GFR <35 ml/min (nel caso dell’alendronato) o <30 ml/min (nel caso del risedronato).

Denosumab può essere usato in pazienti con osteoporosi e insufficienza renale cronica, sebbene vi sia un aumentato rischio di ipocalcemia in pazienti con grave insufficienza renale o malattia renale allo stadio terminale [5,6,7].

L’analisi post hoc dei dati dello studio FREEDOM ha mostrato che denosumab era ancora efficace in termini di riduzione delle fratture e miglioramento della BMD nei pazienti con CKD in stadio 3 e 4 [8]. Tuttavia, nessuno dei pazienti nello studio presentava iperparatiroidismo secondario. È stato precedentemente dimostrato che l’iperparatiroidismo al basale può compromettere la risposta all’alendronato, un bisfosfonato orale [9]. Tuttavia, non è chiaro se l’iperparatiroidismo avrebbe un impatto sulla risposta a denosumab in real-life.

Efficacia di denosumab in pazienti precedentemente in terapia con bisfosfonati e con insufficienza renale

Vi è quindi una scarsità di informazioni sull’efficacia di denosumab nel contesto della pratica clinica di routine nell’affrontare le questioni di cui sopra, ovvero la precedente esposizione a BP e pazienti con osteoporosi e insufficienza renale.

Lo scopo di questo studio era di studiare i cambiamenti nella BMD in seguito ad assunzione di denosumab in pazienti precedentemente trattati con farmaci per l’osteoporosi (principalmente BP) per determinare se ciò ha un impatto sulla risposta a denosumab e per confrontare i cambiamenti nella BMD nei pazienti in transizione verso denosumab o zoledronato al fine di stabilire se la terapia con denosumab aumenta la densità minerale ossea (BMD) più dello zoledronato. I ricercatori hanno anche esaminato se la risposta a denosumab è influenzata da insufficienza renale (GFR <35 ml/min) in real-life.

È stato quindi intrapreso uno studio retrospettivo su 134 pazienti (11 M, 123 F) di età media di 72 anni con denosumab; 95 pazienti erano stati precedentemente trattati con bisfosfonati per via orale e 28 con bifosfonato EV. Sono state misurate le BMD della colonna lombare (LS), dell’anca totale (TH) e del collo femorale (FN) prima del trattamento e a 2,7 anni. La GFR era <35 ml/min in 24 pazienti (18%). Sono stati studiati anche 94 (18 M, 76 F) pazienti di età media di 71 anni precedentemente trattati con bisfosfonati e in transizione verso terapia con zoledronato e con caratteristiche cliniche assimilabili alla coorte in transizione verso terapia con denosumab.

A tutti i pazienti è stato consigliato di continuare ad assumere vitamina D (800 UI al giorno) e integratori di calcio (se il calcio assunto con la dieta era <700 mg/die). Ai pazienti con 25(OH) vitamina D <35 nmol/L è stato somministrato colecalciferolo aggiuntivo per aumentare le concentrazioni di vitamina D 25(OH) oltre 50 nmol/L prima del trattamento. È stato inoltre consigliato di misurare il livello di calcio entro due settimane dall’iniezione di denosumab.

La BMD è migliorata dopo assunzione di denosumab [media (SEM) variazione% LS: 6,0 (0,62) p<0,001, TH: 2,28 (0,64) p<0,001, FN: 1,9 (0,77) p=0,045].

Le variazioni di densità ossea nell’anca (TH) e nel collo del femore (FN) sono risultate inferiori nei pazienti con GFR <35 ml/min (Gruppo B) rispetto a quelli con GFR >35 ml/min (Gruppo A) [% di variazione TH; Gruppo A: 2,9 (0,72), Gruppo B: -0,84 (1,28), p=0,015, FN; Gruppo A: 2,76 (0,86), Gruppo B: -1,47 (1,53), p=0,025].

È stata registrata un’associazione negativa tra la variazione percentuale di BMD nel collo del femore e l’ormone paratiroideo (r=-0,25, p=0,013).

A 12-18 mesi, le variazioni di BMD erano simili tra i pazienti trattati con denosumab rispetto a quelli trattati con zoledronato [variazione% LS: denosumab: 3,97% (0,85), zoledronato: 2,6% (0,5), p=0,19 TH: denosumab: 0,97% (0,58), zoledronato: 0,92% (0,6), p=0,95].

In conclusione, i dati mostrano che:

1. Il trattamento con denosumab in condizioni di real-life porta a un miglioramento della BMD in pazienti precedentemente trattati con bifosfonati ed è paragonabile ai dati pubblicati in pazienti naïve al trattamento [8].

2. Non ci sono state differenze significative nelle variazioni della BMD a 12 mesi nei pazienti che sono passati a denosumab rispetto a zoledronato.

3- La risposta scheletrica nei pazienti con CKD in stadio 4 è significativamente più bassa nell’anca.

4. È stata osservata un’associazione indipendente negativa tra la risposta a denosumab delle concentrazioni di densità ossea nel collo del femore e livelli di paratormone.

Lo studio

Fraser, T.R., Flogaitis, I., Moore, A.E. et al. The effect of previous treatment with bisphosphonate and renal impairment on the response to denosumab in osteoporosis: a ‘real-life’ study. J Endocrinol Invest 43, 469–475 (2020). https://doi.org/10.1007/s40618-019-01131-5

Per approfondire

  1. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR et al (2009) Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 361(8):756–765 (Epub 2009/08/13)
  2. Kendler DL, Roux C, Benhamou CL, Brown JP, Lillestol M, Siddhanti S et al (2010) Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res 25(1):72–81 (Epub 2009/07/15)
  3. Roux C, Hofbauer LC, Ho PR, Wark JD, Zillikens MC, Fahrleitner-Pammer A et al (2014) Denosumab compared with risedronate in postmenopausal women suboptimally adherent to alendronate therapy: efficacy and safety results from a randomized open-label study. Bone 58:48–54 (Epub 2013/10/22)
  4. Miller PD, Pannacciulli N, Brown JP, Czerwinski E, Nedergaard BS, Bolognese MA et al (2016) Denosumab or zoledronic acid in postmenopausal women with osteoporosis previously treated with oral bisphosphonates. J Clin Endocrinol Metabol 101(8):3163–3170 (Epub 2016/06/09)
  5. Recknor C, Czerwinski E, Bone HG, Bonnick SL, Binkley N, Palacios S et al (2013) Denosumab compared with ibandronate in postmenopausal women previously treated with bisphosphonate therapy: a randomized open-label trial. Obstet Gynecol 121(6):1291–1299 (Epub 2013/07/03)
  6. Anastasilakis AD, Polyzos SA, Makras P (2018) Therapy of endocrine disease: denosumab vs bisphosphonates for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Eur J Endocrinol 179(1):R31–R45 (Epub 2018/04/25)
  7. Block GA, Bone HG, Fang L, Lee E, Padhi D (2012) A single-dose study of denosumab in patients with various degrees of renal impairment. J Bone Miner Res 27(7):1471–1479 (Epub 2012/03/31)
  8. Jamal SA, Ljunggren O, Stehman-Breen C, Cummings SR, McClung MR, Goemaere S et al (2011) Effects of denosumab on fracture and bone mineral density by level of kidney function. J Bone Miner Res 26(8):1829–1835 (Epub 2011/04/15)

  9. Barone A, Giusti A, Pioli G, Girasole G, Razzano M, Pizzonia M et al (2007) Secondary hyperparathyroidism due to hypovitaminosis D affects bone mineral density response to alendronate in elderly women with osteoporosis: a randomized controlled trial. J Am Geriatr Soc 55(5):752–757 (Epub 2007/05/12)

Ottimizzazione della salute ossea in chirurgia ortopedica

Redazione Bonehealth
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Ottimizzazione della salute ossea in chirurgia ortopedica

Quanto è importante una corretta valutazione osteometabolica del paziente candidato a chirurgia protesica?
La parola agli esperti di BoneHealth:

Maurizio Rondinelli
Federico Valli, ortopedico

L’Osteoporosi è associata a un aumento di eventi avversi dopo interventi chirurgici ortopedici di elezione e non è solo una comorbidità associata alla traumatologia.
L’obiettivo dello studio “Bone Health Optimization in Orthopaedic Surgery” è quello di sensibilizzare la comunità ortopedica all’importanza della gestione della “salute dell’osso”; l’articolo riporta ad esempio uno studio ove viene evidenziato come il 77% dei chirurghi protesici afferma che la qualità ossea influenza la scelta del loro impianto ma solo il 5% analizza la stessa sistematicamente con una densitometria prima dell’intervento.

Federico Valli, chirurgo ortopedico

L’osteoporosi può influenzare negativamente l’esito di un intervento chirurgico ortopedico. L’ottimizzazione della salute ossea è un pratica preoperatoria intesa a ridurre la probabilità di complicanze postoperatorie. Un gruppo di ricercatori dell’University of Wisconsin School of Medicine and Public Health ha testato su una coorte di pazienti che la scarsa qualità ossea è comune per molti candidati a chirurgia ortopedica e che molti di questi pazienti soddisfano le linee guida per il trattamento dell’osteoporosi.

Perché è necessaria una valutazione preoperatoria della salute delle ossa

In America, circa 54 milioni di individui presentano massa ossea ridotta o soffrono di osteoporosi e, a causa dell’invecchiamento della popolazione, questo numero è in aumento, così come quello di esiti chirurgici avversi tra gli adulti più anziani.

Grazie al trattamento dell’osteoporosi in soggetti che hanno subito una frattura, l’American Orthopaedic Association (AOA), attraverso il programma Own the Bone (OTB), persegue l’obiettivo di ridurre l’incidenza di fratture secondarie e di aiutare i chirurghi ortopedici nella gestione della salute delle ossa. In quest’ottica rientrano la valutazione preoperatoria della salute delle ossa e, quando indicato, un trattamento per migliorarla prima della chirurgia ortopedica, allo scopo di ridurre la probabilità di complicanze postoperatorie e la necessità di ulteriori operazioni, portando a un miglioramento dei risultati e una riduzione dei costi. Inoltre, la valutazione preoperatoria dell’osso può influire sul processo decisionale chirurgico.

In un sondaggio condotto tra 465 chirurghi relativamente a interventi di artroplastica, il 77% ha indicato che la qualità dell’osso ha influenzato la scelta dell’impianto, ma solo il 5% ha valutato la densità ossea prima della procedura chirurgica. Un sondaggio analogo ha mostrato che solo il 20% ha valutato la qualità dell’osso prima dell’intervento di revisione, nonostante molti abbiano riferito che l’osteoporosi può influenzare la tecnica chirurgica.

Chiaramente, l’importanza di identificare la cattiva salute delle ossa prima di una procedura chirurgica è ben nota, ma è mal implementata.

L’ottimizzazione preoperatoria della salute delle ossa potrebbe aiutare i chirurghi nella scelta della tecnica chirurgica più efficace e potrebbe potenzialmente ridurre il rischio di fratture periprotesiche e procedure chirurgiche di revisione.

I ricercatori affermano che, sebbene l’ottimizzazione della salute delle ossa sia un approccio logico, vi sono pochi dati a supporto della scelta di quali pazienti valutare, di quale valutazione effettuare e di come intervenire prima dell’intervento e nel postoperatorio.

Nell’ipotesi che la scarsa qualità dell’osso sia comune in pazienti sottoposti a una procedura chirurgica ortopedica e che molti di questi pazienti soddisfino le linee guida per l’assunzione dei farmaci per l’osteoporosi, i ricercatori si sono posti l’obiettivo di caratterizzare una popolazione di pazienti da sottoporre al miglioramento della salute delle ossa prima della chirurgia elettiva della colonna vertebrale o dell’artroplastica.

Come individuare i pazienti da sottoporre a trattamento per il miglioramento della salute delle ossa

Lo studio retrospettivo “Bone Health Optimization in Orthopaedic Surgery” ha valutato 124 pazienti di età superiore ai 49 anni candidati per artroplastica o chirurgia toracolombare e sottoposti a trattamento per ottimizzare della salute delle ossa. Sono stati raccolti dati relativi al rischio di frattura (FRAX) e alla valutazione della densità minerale ossea (DXA). Se disponibili, sono stati valutati i risultati delle tomografia computerizzata (TC) e il punteggio osseo trabecolare.

Tutti i pazienti sono stati indirizzati dal loro chirurgo ortopedico; la loro età media era di 69,2 anni, l’83% era di sesso femminile, il 97% era di razza caucasica e il 56% aveva subito una frattura precedente.

La perdita media di altezza storica è stata di 5,3 ± 3,3 cm per le donne e di 6,0 ± 3,6 cm per gli uomini. Il T-score medio più basso dell’anca, della colonna vertebrale o del polso era di 22,43 ± 0,90 punti nelle donne e di 22,04 ± 0,81 punti negli uomini (p <0,08). L’osteoporosi (T-score -2,5 punti) era presente nel 45% delle donne e nel 20% degli uomini; solo il 3% delle donne e il 10% degli uomini presentavano una normale densità minerale ossea.

Le TC hanno indicato che il 60% dei pazienti era affetto da probabile osteoporosi. Il punteggio dell’osso trabecolare ha identificato il 34% dei pazienti con microarchitettura ossea degradata e il 30% dei pazienti con microarchitettura ossea parzialmente degradata. La soglia per il trattamento dell’osteoporosi indicata dalle linee guida della NOF (National Osteoporosis Foundation) è stata raggiunta nel 91% dei pazienti. Il trattamento è stato prescritto nel 75% dei pazienti (terapia anabolica al 45% e terapia antiriassorbitiva al 30%).

Osteoporosi e interventi chirurgici ortopedici
Flowchart che mostra il processo di referral del paziente e la valutazione condotta durante l’ottimizzazione della salute delle ossas. BMD=densità minerale ossea, VFA=valutazione della frattura vertebrale, TBS=punteggio osseo trabecolare, Ca=calcio, Cr=creatinina, PTH=ormone paratiroideo.

Che cosa fare per migliorare la salute delle ossa prima di un intervento chirurgico ortopedico

Oltre il 90% dei paziente ha soddisfatto i criteri NOF per l’assunzione di farmaci per l’osteoporosi e il 75% ha accettato la terapia. FRAX si è rivelato uno strumento utile per individuare il rischio e determinare chi ha bisogno di cure farmaceutiche. Quasi la metà dei pazienti presentava cause secondarie di perdita ossea, molte riconducibili all’assunzione di farmaci.

Nonostante l’osteoporosi sia collegata a esiti chirurgici ortopedici avversi, i chirurghi raramente valutano la qualità ossea. L’elevata prevalenza di compromissione della salute ossea riportata in questo studio evidenzia la necessità per i chirurghi ortopedici di prendere in considerazione la salute delle ossa prima di una procedura chirurgica elettiva.

Un approccio di ottimizzazione della salute delle ossa ha il potenziale per ridurre le complicanze postoperatorie ed è un’aggiunta fattibile a programmi volti a ottimizzare altre condizioni di comorbidità prima di una procedura chirurgica.

La vitamina D è essenziale per la mineralizzazione dell’osso, l’assorbimento del calcio attraverso l’intestino, il cross-linking del collagene e la promozione della differenziazione osteoblastica. Una carenza di vitamina D è comune nella popolazione e perciò, prima della valutazione clinica dei pazienti, è stata loro raccomandata l’assunzione quotidiana da 2.000 a 5.000 UI di vitamina D3. Questo approccio è stato efficace, poiché oltre l’80% dei pazienti aveva livelli di 25 (OH) D normali al momento dell’arruolamento per lo studio.

Nello studio, i ricercatori hanno identificato le caratteristiche dei pazienti che i chirurghi ortopedici possono utilizzare per riconoscere la scarsa qualità ossea e, successivamente, prescrivere una terapia preoperatoria per migliorare i risultati degli interventi.

Per il trattamento, quando indicato, nel 45% dei pazienti è stata raccomandata la terapia anabolica, che i ricercatori hanno ritenuto maggiormente efficace per aumentare più velocemente la densità minerale ossea, migliorare la resistenza meccanica, la coppia di inserzione della vite e l’artrodesi. Questi effetti sono rapidi e possono essere documentati entro due mesi dal trattamento.

La terapia con bifosfonati è stata la seconda scelta quando la terapia anabolica era controindicata.

Indipendentemente dal trattamento prescritto, l’approccio generale è stato quello di identificare i pazienti con fattori di rischio per l’osteoporosi e per un alto rischio di frattura e di sottoporli a terapia per migliorare la salute delle ossa per un minimo di tre mesi.

Nello studio non è stata quantificata l’incidenza del ritardo chirurgico sull’esito dell’intervento, perché molti pazienti sono stati indirizzati prima di programmare una procedura chirurgica. Inoltre non sono stati quantificati i risultati postoperatori. Tuttavia, i ricercatori affermano che, secondo la loro esperienza, i pazienti sono generalmente propensi a sottoporsi a terapia per il miglioramento della salute delle ossa nonostante un ritardo nella procedura chirurgica.

Lo studio presenta diversi limiti – il più importante legato alla preselezione dei pazienti da parte dei loro chirurghi che li avevano già individuati come a rischio di complicanze chirurgiche correlate alla malattia ossea – che lo hanno reso poco generalizzabile ad altre popolazioni. Sono quindi necessari ulteriori studi per definire l’approccio ottimale all’individuazione dei pazienti, nonché per valutare se o in che modo gli interventi preoperatori possano influire sui risultati degli interventi chirurgici.

In conclusione, i ricercatori ritengono che per gli adulti di età pari o superiore ai 50 anni che devono essere sottoposti a chirurgia ortopedica, in fase preoperatoria è raccomandato lo screening della salute ossea, inclusa una valutazione del rischio di fratture (FRAX).

Lo studio

Kadri Aamir; Binkley Neil; Hare Kristyn J.; Anderson, Paul A. Bone Health Optimization in Orthopaedic Surgery The Journal of Bone and Joint Surgery: April 1, 2020 – Volume 102 – Issue 7 – p 574-581, doi: 10.2106/JBJS.19.00999

Consumo di latte ed effetti sulla salute

Redazione Bonehealth
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Consumo di latte ed effetti sulla salute
Maurizio Rondinelli
Maurizio Rondinelli, endocrinologo

Un tema apparentemente semplice come quello dell’apporto di latte e latticini nella nostra dieta mostra invece la sua complessità.

L’articolo Milk and Health è interessante soprattutto perché presenta molti dati relativi a vari aspetti della salute (citando numerose referenze), anche se spesso con una variabilità importante.

Stringendo il campo all’ambito della corretta supplementazione nei pazienti affetti da osteoporosi, le nostre linee guida affermano che è preferibile, ove possibile, correggere il ridotto introito di calcio con un approccio alimentare adeguato e ci ricordano che l’apporto medio giornaliero di calcio nella popolazione italiana risulta insufficiente, specie in età senile.

Questa carenza alimentare può contribuire alla negativizzazione del bilancio calcico e a una deleteria condizione di iperparatiroidismo secondario.

Le eventuali dosi consigliabili di supplementi di calcio vanno commisurate al grado di carenza alimentare (in genere comunque non sono opportune dose superiori ai 500-600 mg/die).

Per i pazienti in terapia con farmaci antiriassobitivi potenti (come denosumab o zoledronato) un supporto di calcio con la supplementazione è quasi sempre mandatario.

Maurizio Rondinelli, endocrinologo

Latte e salute

Un gruppo di ricercatori di Boston ha condotto un’ampia analisi della letteratura, pubblicata su The England Journal of Medicine, per indagare i benefici e i possibili rischi correlati all’assunzione di latte. In particolare, gli autori hanno analizzato l’impatto su crescita e sviluppo, salute delle ossa e rischi di fratture, obesità, malattie cardiovascolari, diabete, allergie e vari tipi di cancro.

Il latte vaccino comprende una complessa combinazione di macronutrienti, micronutrienti e fattori promotori della crescita che possono essere utili per la nutrizione umana; tuttavia, tutti questi nutrienti possono essere ricavati anche da altre fonti, come dimostra il fatto che non se ne rilevano carenze in individui di società che tradizionalmente consumano ridotti quantitativi di prodotti lattiero-caseari.

Consumo di latticini: pro e contro

I ricercatori affermano che, negli adulti, le evidenze scientifiche non supportano, nel complesso, l’ipotesi che un elevato consumo di prodotti lattiero-caseari riduca il rischio di fratture, motivazione principale che ha indotto a promuovere il consumo di tali alimenti negli Stati Uniti. Inoltre, il consumo di prodotti lattiero-caseari non è stato chiaramente correlato al controllo del peso e al rischio sviluppare diabete o malattie cardiovascolari.

L’elevato consumo di latticini è associato a un leggero aumento del rischio di cancro alla prostata e di carcinoma dell’endometrio, ma riduce il rischio di cancro del colon-retto.

È importante notare che l’effetto del consumo di latticini sulla salute è da mettere in relazione all’effetto del consumo di altri alimenti e bevande: per molti versi, consumare latticini è meno dannoso che consumare carne rosso o suoi derivati o bevande zuccherate, ma il confronto è sfavorevole se effettuato con fonti di proteine vegetali, come le noci. Inoltre consumare latticini con ridotto contenuto di grassi non sembra offrire vantaggi rispetto al consumo di prodotti lattiero-caseari interi.

Gli effetti del consumo di latte vaccino sulla salute dei bambini sono meno chiari a causa delle maggiori esigenze nutrizionali necessarie per la crescita e per il fatto che i dati disponibili sono più limitati. Nella prima infanzia, in mancanza di latte materno, il latte vaccino può fornire un prezioso sostituto. Il latte promuove la velocità di crescita e permette di raggiungere una maggior altezza, il che comporta sia rischi sia benefici. L’elevato potere nutritivo del latte può essere particolarmente utile per le popolazioni di regioni in cui la qualità generale della dieta è scarsa e l’apporto calorico è deficitario.

Tuttavia, in caso di alimentazione adeguata, l’eccessivo consumo di latte può aumentare il rischio di fratture in età avanzata e resta preoccupante l’associazione tra una maggiore altezza e il rischio di cancro.

Quando è raccomandato il consumo di latticini

I ricercatori sostengono che la raccomandazione – attualmente adottata negli Stati Uniti – di aumentare notevolmente il consumo di latticini a tre o più porzioni al giorno sia infondata.

L’assunzione ottimale di latte dipende dalla qualità generale della dieta dei singoli individui.

Se la qualità della dieta è scadente, in popolazioni economicamente svantaggiate, il consumo di latticini è utile, soprattutto per i bambini; ma se la qualità della dieta è buona, è improbabile che un maggior apporto di latticini possa fornire sostanziali benefici, mentre è possibile che vengano riportati alcuni danni.

Se il consumo di latte è scarso, è possibile – specie nelle popolazioni che vivono a latitudini più elevate – che l’apporto di calcio e vitamina D sia insufficiente e che sia necessario assumere questi nutrienti attraverso l’assunzione di altri alimenti o integratori che, peraltro, non hanno le potenziali conseguenze negative dei latticini.

Per il calcio, fonti alimentari alternative includono cavoli, broccoli, tofu, noci, fagioli e succo d’arancia fortificato; per quanto concerne la vitamina D, un livello adeguato può essere raggiunto attraverso l’assunzione di integratori, che hanno un costo molto inferiore rispetto al latte fortificato.

In attesa di ulteriori studi e linee guida, per gli adulti è consigliabile

assumere da zero a due porzioni di latte o latticini al giorno e preferire il latte a basso contenuto di grassi al latte intero; inoltre, per le popolazioni con alti tassi di sovrappeso e obesità è raccomandato evitare il consumo di latticini zuccherati.

Walter C. Willett, David S. Ludwig,  Milk and Health, N Engl J Med 13 feb 2020;382:644-54, doi10.1056/NEJMra1903547

Trattamento della SARS con corticosteroidi e conseguenze ossee a lungo termine

Redazione Bonehealth
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Trattamento della SARS con corticosteroidi e conseguenze ossee a lungo termine

Mentre scriviamo, siamo in piena emergenza epidemiologica e clinica dovuta alla pandemia da Covid-19.

Il virus che causa l’attuale epidemia di coronavirus è stato chiamato “Sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2”, SARS-CoV-2, conformemente alla denominazione attribuitagli dall’International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV). Secondo il parere del gruppo di esperti appositamente incaricati di studiare virus, il nuovo coronavirus appartiene alla famiglia Coronaviridae, la stessa di quello che ha provocato la SARS(SARS-CoVs), da qui il nome scelto di SARS-CoV-2, e si classifica geneticamente all’interno del sottogenere Betacoronavirus Sarbecovirus [1].

Attualmente siamo lontani dall’avere a disposizione un trattamento farmacologico efficace per curare l’enorme numero di pazienti che hanno contratto o stanno contraendo la malattia e l’uso di corticosteroidi è sconsigliato [2], così come evidenziato anche dallo studio “Impact of Corticosteroid Treatment in Patients with Coronavirus Disease 2019“, in fase di pubblicazione sul The Medical Journal of Australia [3], e come indicato dalla linea guida dell’Oms “Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected” del 13 marzo 2020 [4], scaricabile qui:

LINEA GUIDA OMS

I corticosteroidi sono stati invece ampiamente utilizzati durante l’epidemia di Sars del 2003.

Un gruppo di ricercatori cinesi ha indagato le conseguenze ossee e polmonari a lungo termine associate alla sindrome respiratoria acuta grave acquisita in ospedale [5] concludendo che,

dopo 15 anni dal contagio, il danno interstiziale e la funzionalità polmonare causati dalla SARS sono per lo più guariti, con un recupero maggiore entro due anni dalla riabilitazione; la necrosi della testa del femore – che si presume sia strettamente correlata alla terapia steroidea ad alte dosi assunta per un periodo limitato di tempo e non in relazione diretta con l’infezione SARS-CoV – non è stata progressiva ed è parzialmente regredita.

Conseguenze ossee e polmonari a lungo termine associate alla sindrome respiratoria acuta grave

Le conseguenze più gravi dopo la guarigione dalla SARS sono la necrosi della testa del femore e la fibrosi polmonare. Ricercatori della Peking University People’s Hospital di Pechino, proprio dove la SARS è scoppiata nel 2003, hanno eseguito un follow-up di 15 anni sulle condizioni polmonari e ossee dei pazienti con SARS, valutando il recupero dal danno polmonare e dalla necrosi della testa femorale in uno studio di coorte osservazionale, utilizzando TAC polmonari, risonanza magnetica dell’anca, test di funzionalità polmonare e questionari sulla funzionalità dell’articolazione dell’anca.

Nel 2003 alla Peking University People’s Hospital di Pechino 80 membri del personale medico contrassero il virus e due decedettero successivamente. Questa coorte divenne la più grande popolazione di pazienti in tutto il mondo; essendo composta da operatori sanitari infettatisi durante la loro attività che hanno ricevuto regimi di trattamento e piani di riabilitazione simili, ha costituito un campione eccezionale per lo studio del decorso naturale dell’infezione da SARS e della necrosi della testa femorale indotta da steroidi.

L’ospedale venne isolato dal governo per 22 giorni. La principale manifestazione clinica dopo l’infezione era febbre alta e grave infiammazione polmonare. I pazienti sopravvissuti presentavano fibrosi polmonare residua e osteonecrosi derivanti dal trattamento con dosi elevate di terapia steroidea.

Il follow-up completo di 15 anni – da agosto 2003 a marzo 2018 – sugli operatori sanitari con SARS nosocomiale ha permesso la comprensione dell’andamento danno polmonare e della necrosi della testa del femore associato alla sindrome respiratoria acuta grave.

Settantun pazienti hanno completato il follow-up di 15 anni.

Funzionalità polmonare

La percentuale di lesioni polmonari rilevata attraverso TAC è diminuita dal 2003 (9,40 ± 7,83%) al 2004 (3,20 ± 4,78%, P<0,001) ed è rimasta stabile fino al 2018 (4,60 ± 6,37%).

Il danno interstiziale e la funzionalità polmonare causati dalla SARS sono per lo più guariti, con un recupero maggiore entro due anni dalla riabilitazione.

Lo studio ha dimostrato che la funzionalità polmonare nel 2018 era sostanzialmente la stessa di quella del 2006, con capacità di diffusione polmonare lievemente compromessa. Sebbene non vi sia stato un recupero sostanziale, si dovrebbe prendere in considerazione la degenerazione naturale della funzione polmonare negli ultimi 15 anni. Inoltre, la funzionalità polmonare dei pazienti che hanno avuto risultati normali della TAC dopo il recupero dalla SARS nel 2003 era sostanzialmente migliore di quella dei pazienti con anomalie. Ciò implica che la funzione polmonare potrebbe essere migliorata in misura maggiore quando la fase acuta della polmonite virale infettiva viene gestita in modo efficace.

Questa scoperta ha un grande valore nel valutare e prevedere la prognosi della polmonite virale.

Necrosi della testa del femore

Il volume della necrosi della testa del femore è diminuito significativamente dal 2003 (38,83 ± 21,01%) al 2005 (30,38 ± 20,23%, P=0,0002), quindi è diminuito lentamente dal 2005 al 2013 (28,99 ± 20,59%) e si è stabilizzato fino al 2018 (25,52 ± 15,51%).

Precedenti studi avevano concluso che nel 5-10% dei pazienti con SARS, dopo il trattamento con steroidi sistemici, si è verificata osteonecrosi subcondrale e che la dose cumulativa di steroidi era un fattore di rischio per l’osteonecrosi.

Tuttavia, non erano disponibili risultati a lungo termine relativi all’osteonecrosi derivante da assunzione di alte dosi di steroidi.

Lo studio della Peking University People’s Hospital indica che lo stato della necrosi della testa del femore causata dalla terapia con alti dosaggi di steroidi per il trattamento della polmonite virale infettiva potrebbe rimanere stabile nel lungo termine e che la necrosi della testa del femore potrebbe persino essere reversibile.

Questo fenomeno differisce chiaramente dall’andamento della necrosi della testa del femore causata dalla somministrazione a lungo termine di steroidi per altre malattie (ad es. leucemia, sindrome nefrosica, artrite reumatoide) che è stato sempre progressivo e irreversibile e alla fine ha portato a un peggioramento della necrosi e al conseguente collasso della testa del femore, con inevitabile perdita della funzione articolare e artrite.

In 15 pazienti (23 arti) tra quelli compresi nello studio si è verificata necrosi della testa del femore che si è presunto fosse strettamente correlata alla terapia steroidea ad alte dosi a breve termine e avesse una scarsa relazione diretta con l’infezione SARS-CoV. Lo studio ha descritto la curva di variazione della necrosi della testa del femore, misurata attraverso RM, dei pazienti con SARS per un periodo di 15 anni. I risultati hanno mostrato che il volume dell’osteonecrosi nei 15 pazienti è sostanzialmente diminuito, dimostrando una tendenza generale al miglioramento e che la funzione articolare dell’anca è progredita lentamente.

I risultati hanno profonde implicazioni cliniche per la comprensione da parte del medico della prescrizione di terapia steroidea.

Riferimenti bibliografici

[1] Ministero della salute – Faq Covid-19

[2] Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed Coronavirus Disease (Covid-19), Centers for Disease Constrol and Prevention, 7 marzo 2020

[3] “Impact of Corticosteroid Treatment in Patients with Coronavirus Disease 2019” in fase di pubblicazione sul The Medical Journal of Australia

[4] Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected, World Health Organization, 13 marzo 2020

[5] Zhang, P., Li, J., Liu, H. et al. Long-term bone and lung consequences associated with hospital-acquired severe acute respiratory syndrome: a 15-year follow-up from a prospective cohort study. Bone Res 8, 8 (2020). https://doi.org/10.1038/s41413-020-0084-5

Gestione farmacologica dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa

Redazione Bonehealth
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Gestione farmacologica dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa

La Endocrine Society ha pubblicato a marzo sul JCEM un aggiornamento delle linee guida relative alla gestione farmacologica dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa.

Gli autori hanno esaminato i risultati di meta-analisi e di studi clinici per valutare l’efficacia di romosozumab – anticorpo monoclonale che blocca gli effetti della sclerostina – per la prevenzione delle fratture, concludendo che questo farmaco può essere considerato un’opzione di trattamento per le donne in postmenopausa ad alto rischio di frattura osteoporotica.

Date le avvertenze sugli effetti avversi del romosozumab riportate nel foglietto illustrativo, lo specialista deve valutare attentamente il profilo di rischio cardiovascolare nella singola paziente prima della prescrizione del farmaco, poiché i dati della sperimentazione clinica di uno studio comparativo attivo mostrano uno squilibrio negli eventi avversi cardiovascolari gravi tra romosozumab e alendronato.

Linee guide aggiornate a seguito di approvazione di romosozumab

La pubblicazione dell’aggiornamento delle linee guida relative alla gestione farmacologica dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa si è resa necessaria per rispondere alla recente approvazione di romosozumab da parte della Food and Drug Administration (FDA), della European Medicines Agency [Romosozumab, approvazione CE per trattamento di osteoporosi severa], della Health Canada e di altre agenzie e rappresenta un emendamento formale alla pratica clinica recentemente pubblicata dalla Endocrine Society “Linee guida per la gestione farmacologica dell’osteoporosi postmenopausale”.

GRADO
1. Chi trattare

1.1 Si consiglia di trattare con terapie farmacologiche le donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture, in particolare quelle che hanno subito una recente frattura, poiché i benefici superano i rischi.

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2. Bisfosfonati

2.1 Nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture, per ridurre il rischio di fratture si raccomanda il trattamento iniziale con bifosfonati (alendronato, risedronato, acido zoledronico, e ibandronato).

Osservazione tecnica: ibandronato non è raccomandato per ridurre il rischio di fratture non vertebrali o dell’anca.

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2.2 Nelle donne in postmenopausa con osteoporosi che assumono bisfosfonati, si raccomanda di rivalutare il rischio di fratture dopo tre-cinque anni: alle donne che rimangono ad alto rischio di fratture si consiglia di continuare la terapia, mentre per quelle a basso o moderato rischio di fratture dovrebbe essere presa in considerazione una “vacanza terapeutica”.

Osservazione tecnica: una vacanza terapeutica da bisfosfonati è operativamente definita come una sospensione temporanea della somministrazione di bisfosfonati per un massimo di cinque anni. Questo periodo può essere prolungato in funzione della densità minerale ossea e delle condizioni cliniche di ogni singolo paziente. L’evidenza della conservazione dei benefici durante una vacanza da bisfosfonati è più marcata per l’alendronato e l’acido zoledronico, per i quali ci sono studi randomizzati. Sulla base di evidenze ricavate da trial che mostrano effetti residui dopo tre anni di somministrazioni annuali, per l’acido zoledronico (somministrazione i.v. annuale 5 mg) è più appropriato un periodo di rivalutazione più breve della durata di tre anni. Una volta iniziata una vacanza da bisfosfonati, è opportuno rivalutare il rischio di frattura a intervalli di due-quattro anni e considerare di ricominciare la terapia per l’osteoporosi prima del massimo suggerito a cinque anni nel caso si verifichi un significativo calo della densità minerale ossea, intervenga una frattura o altri fattori alterino lo stato di rischio clinico.

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3. Denosumab

3.1 Nelle donne in postmenopausa con osteoporosi che sono ad alto rischio di fratture osteoporotiche, si consiglia di utilizzare denosumab come trattamento iniziale alternativo.

Nota tecnica: il dosaggio raccomandato è di 60 mg per via sottocutanea ogni sei mesi. Se il farmaco viene assunto a un intervallo superiore a sei mesi, gli effetti di denosumab sul rimodellamento osseo, valutati con marker di turnover osseo, si annullano dopo sei mesi. Pertanto, con questo farmaco non è consigliabile una sospensione farmacologica o l’interruzione del trattamento.

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3.2 Nelle donne in postmenopausa con osteoporosi che assumono denosumab, si consiglia di rivalutare il rischio di fratture dopo cinque-dieci anni e per le donne che rimangono ad alto rischio di fratture si suggerisce di continuare con denosumab o di trattarle con altre terapie per l’osteoporosi.

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3.3 Nelle donne in postmenopausa con osteoporosi che assumono denosumab, l’assunzione di denosumab non dovrebbe essere ritardata o interrotta senza la successiva somministrazione di una terapia antiriassorbitiva (ad es. bisfosfonati, terapie ormonali o modulatori selettivi del recettore degli estrogeni) o altra terapia somministrata al fine di prevenire un rebound del turnover osseo e diminuire il rischio di una rapida perdita di densità minerale ossea e un aumento del rischio di fratture.

(Dichiarazione di buone prassi non classificata)

4. Teriparatide e abaloparatide (analoghi dell’ormone paratiroideo e ormone paratiroideo)

4.1 Nelle donne in postmenopausa con osteoporosi ad altissimo rischio di fratture, come quelle con fratture vertebrali gravi o multiple, per la riduzione delle fratture vertebrali e non vertebrali si raccomanda un trattamento con teriparatide o abaloparatide fino a due anni.

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4.2 Nelle donne in postmenopausa con osteoporosi che hanno completato un ciclo di teriparatide o abaloparatide, si consiglia il trattamento con terapie antiriassorbitive per l’osteoporosi per mantenere nel tempo il guadagno della densità ossea.

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Romosozumab (AGGIORNAMENTO 2020)

A.1 Nelle donne in postmenopausa con osteoporosi ad altissimo rischio di fratture, come quelle con osteoporosi grave (per es. basso T-score <-2,5 e fratture) o fratture vertebrali multiple, è consigliato il trattamento con romosozumab fino a un anno per riduzione delle fratture vertebrali, dell’anca e non vertebrali.

Osservazione tecnica: il dosaggio raccomandato è di 210 mg al mese per iniezione sottocutanea per 12 mesi. In attesa di ulteriori studi sul rischio cardiovascolare associato alla somministrazione di romosozumab, le donne ad alto rischio di malattie cardiovascolari e ictus non devono essere prese in considerazione per questo trattamento. L’alto rischio include un precedente infarto del miocardio o ictus.

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A.2 Nelle donne in postmenopausa con osteoporosi che hanno completato un ciclo di romosozumab, è raccomandato il trattamento con terapie antiriassorbitive per l’osteoporosi per mantenere l’aumento della densità minerale ossea e ridurre il rischio di fratture.

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5. Modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (Serm)

5.1. Nelle donne in postmenopausa con osteoporosi ad alto rischio di frattura e con caratteristiche sotto riportate, per ridurre il rischio di fratture vertebrali è consigliata la somministazione di raloxifene o bazedoxifene.

Caratteristiche: pazienti con un basso rischio di trombosi venosa profonda e per le quali i bifosfonati o il denosumab non sono appropriati o con un alto rischio di carcinoma mammario.

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6. Terapia ormonale sostitutiva e tibolone

6.1 Per prevenire qualunque tipo di fratture, in donne in postmenopausa ad alto rischio di frattura e con le caratteristiche sotto riportate, è consigliabile somministrare terapia ormonale sostitutiva, utilizzando la terapia a base di soli estrogeni in donne isterectomizzate.

Caratteristiche: donne con meno di 60 anni o in menopausa da meno di dieci anni; pazienti a basso rischio di trombosi venosa profonda; pazienti per le quali i bifosfonati o il denosumab non sono appropriati; donne con fastidiosi sintomi vasomotori; con ulteriori sintomi climaterici; pazienti senza controindicazioni; senza precedente infarto o ictus miocardico; senza cancro al seno; donne disposte ad assumere terapia ormonale sostitutiva.

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6.2 Nelle donne in postmenopausa con osteoporosi ad alto rischio di frattura e con le caratteristiche sotto riportate, per prevenire fratture vertebrali e non vertebrali è raccomandata la somministrazione di tibolone.

Caratteristiche: pazienti con meno di 60 anni o in menopausa da meno di dieci anni; con un basso rischio di trombosi venosa profonda; donne in cui i bifosfonati o il denosumab non sono appropriati; con fastidiosi sintomi vasomotori; con ulteriori sintomi climaterici; senza controindicazioni; senza precedente infarto miocardico o ictus o alto rischio di malattie cardiovascolari; senza cancro al seno; donne disposte a prendere il tibolone. Osservazione tecnica: tibolone non è disponibile negli Stati Uniti e in Canada.

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7. Calcitonina

7.1 Nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di frattura con osteoporosi, si raccomanda la prescrizione di calcitonina spray nasale solamente nelle pazienti che non possono tollerare raloxifene, bisfosfonati, estrogeni, denosumab, tibolone, abaloparatide o teriparatide o per le quali queste terapie non sono ritenute appropriate.

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8. Calcio e vitamina D

8.1 Nelle donne in postmenopausa con bassa densità minerale ossea e ad alto rischio di fratture con osteoporosi, si suggerisce la somministrazione di calcio e vitamina D in aggiunta alle terapie per l’osteoporosi.

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8.2 Nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture con osteoporosi che non possono tollerare bifosfonati, estrogeni, modulatori selettivi della risposta agli estrogeni, denosumab, tibolone, teriparatide e abaloparatide, per prevenire le fratture dell’anca si raccomanda l’integrazione giornaliera di calcio e vitamina D.

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11. Monitoraggio

11.1 Per valutare la risposta al trattamento delle donne in postmenopausa con bassa densità minerale ossea e ad alto rischio di fratture in trattamento per l’osteoporosi, si consiglia ogni uno-tre anni di monitorare la densità minerale ossea mediante densiometria ossea della colonna vertebrale e dell’anca.

Osservazione tecnica: il monitoraggio dei marker di turnover osseo (telopeptide C-terminale sierico per terapia antiriassorbitiva o fosfatasi alcalina per terapia anabolica ossea) è un modo alternativo di identificare una risposta scarsa o una non aderenza alla terapia.

 

Algoritmo per la gestione dell’osteoporosi postmenopausale

Per guidare i clinici nelle scelte terapeutiche più appropriate quando discutono il processo decisionale clinico con il paziente, la Endocrine Society ha pubblicato un algoritmo aggiornato.

Algoritmo aggiornato per la gestione dell'osteoporosi postmenopausale
Algoritmo aggiornato per la gestione dell’osteoporosi postmenopausale. Nota: Per stimare il rischio di frattura è stato utilizzato l’algoritmoFRAX (Fracture Risk Assessment Tool). Sono state definite le seguenti categorie di rischio: (1) rischio basso nessuna frattura pregressa dell’anca o della colonna vertebrale, T-score BMD dell’anca e della colonna vertebrale superiore a -1,0, rischio di frattura dell’anca a 10 anni <3% e di fratture osteoporotiche maggiori a 10 anni <20%; (2) rischio moderato nessuna frattura pregressa dell’anca o della colonna vertebrale, un BMD T-score dell’anca e della colonna vertebrale superiore a -2,5 e rischio di frattura dell’anca a 10 anni <3% o rischio di fratture osteoporotiche maggiori <20%; (3) rischio elevato precedente frattura della colonna vertebrale o dell’anca, o un BMD T-score dell’anca o della colonna vertebrale di −2,5 o inferiore, o rischio di frattura dell’anca a 10 anni ≥3% o rischio di frattura osteoporotica maggiore ≥20%; e (4) rischio molto elevato fratture multiple della colonna vertebrale e un BMD T-score dell’anca o della colonna vertebrale di -2,5 o inferiore.

Linee guida

Dolores Shoback, Clifford J Rosen, Dennis M Black, Angela M Cheung, M Hassan Murad, Richard Eastell, Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Guideline Update, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 105, Issue 3, March 2020, dgaa048, https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa048

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Cambiamenti nel profilo metabolico osseo in gravidanza e allattamento

Redazione Bonehealth
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Cambiamenti nel profilo metabolico osseo in gravidanza e allattamento

La gravidanza e l’allattamento inducono significativi cambiamenti metabolici nello scheletro materno. Inizialmente, l’assorbimento intestinale di calcio è favorito dall’aumento dei livelli di vitamina D3 attiva, 1,25(OH)2D3 e di PTH. Se ciò è insufficiente per soddisfare le esigenze di calcio, il calcio viene mobilizzato dallo scheletro materno tramite l’attività degli osteoclasti o i meccanismi di osteolisi osteocitica, che a loro volta causano una riduzione di massa ossea e in alcuni rari casi fratture da fragilità nelle madri.

Durante la gravidanza e l’allattamento, calcio e nutrienti vengono trasferiti dalle madri rispettivamente ai feti e ai neonati, promuovendo nella donna cambiamenti metabolici, molti dei quali non sono caratterizzati.

Per valutare questi cambiamenti, un gruppo di ricercatori giapponesi ha intrapreso due studi paralleli. In uno sono stati analizzati 14 casi clinici di fratture da fragilità vertebrale contrassegnati da forte mal di schiena e verificatisi nei primi tre mesi dopo il parto in madri tra i 31 e i 44 anni che allattavano al seno i loro bambini. Nell’altro, sono state arruolate 79 donne in gravidanza, alcune che dopo il parto hanno scelto di allattare al seno e altre che non lo hanno fatto, e sono stati analizzati i cambiamenti metabolici, a partire dal periodo tra la 34a e la 36a settimana di gestazione e terminando un mese dopo il parto.

Nel gruppo più ampio, i parametri di riassorbimento osseo e di formazione ossea – rispettivamente i livelli di fosfatasi acida tartrato resistente 5b (TRAcP 5b) e di osteocalcina – sono aumentati significativamente dopo il parto. Dopo il parto, il paratormone (PTH) sierico e i marker di riassorbimento osseo TRAcP 5b nel sangue e N-Telopeptide urinario (NTx) sono risultati significativamente più alti nelle madri che avevano scelto l’allattamento esclusivo al seno rispetto a quelli rilevati nelle madri che alimentavano i neonati con latti artificiali o con un mix. Tuttavia, i marcatori di formazione ossea sono risultati comparabili tra i gruppi di donne che allattavano e quelli che non allattavano, suggerendo che un elevato riassorbimento osseo si è verificato solo nel gruppo che allatta.

Le analisi radiografiche dopo il parto hanno dimostrato che nessuna delle donne tra le 79 analizzate ha mostrato fratture vertebrali, nemmeno tra quelle che allattavano esclusivamente al seno.

Nei casi di frattura analizzati, i soggetti presentavano una densità minerale ossea significativamente inferiore rispetto ai casi non fratturati delle donne che allattavano esclusivamente al seno. La maggior parte dei soggetti fratturati ha mostrato BMD inferiore nella colonna lombare rispetto al collo del femore, suggerendo che la gravidanza e/o l’allattamento riducono la BMD nelle ossa vertebrali, che sono ricche di osso spugnoso rispetto al collo del femore. Pertanto, gli osteoclasti tendono probabilmente a riassorbire l’osso in modo più efficiente dalle ossa spongiose rispetto alle ossa corticali. Inoltre, il carico meccanico della colonna vertebrale materna, probabilmente dovuto al trasporto o alla detenzione dei bambini, potrebbe costituire uno stress meccanico associato a fratture da fragilità vertebrale.

Lo stato metabolico osseo cambia in modo significativo nel periodo tra la gravidanza e l’allattamento post-partum e la bassa densità minerale ossea osservata in un piccolo sottogruppo di casi di allattamento esclusivo al seno provoca probabilmente fratture da fragilità vertebrale post-partum.

Schema che mostra i meccanismi alla base della fragilità ossea o delle fratture a bassa energia dovute a gravidanza e allattamento.
Schema che mostra i meccanismi alla base della fragilità ossea o delle fratture a bassa energia dovute a gravidanza e allattamento. Il calcio fetale viene fornito dallo scheletro materno, promuovendo un elevato turnover osseo a causa di un drastico calo dei livelli di estrogeni dopo il parto. Questi fenomeni promuovono l’attività degli osteoclasti senza accompagnare l’attività degli osteoblasti e una perdita della massa ossea in condizioni di solo allattamento. Si noti che prima della gravidanza può esistere una bassa densità di massa ossea e anche una combinazione di alterazioni metaboliche ossee e stress meccanici possono svolgere un ruolo nella fragilità o nelle fratture a basso trauma.

Lo studio mostra alcune limitazioni: ai soggetti non è stato chiesto lo stato nutrizionale, inclusa l’assunzione di vitamina D e di calcio. Mancano anche i dati BMD per i soggetti fratturati o non fratturati prima dell’inizio dello studio. Tuttavia, i soggetti con frattura presentavano una BMD significativamente inferiore rispetto ai soggetti non fratturati che avevano allattato al seno, suggerendo che i soggetti con frattura potrebbero aver avuto un BMD più basso prima della gravidanza e che le loro fratture vertebrali erano state causate da cambiamenti metabolici e stress meccanici sperimentati durante la gravidanza e l’allattamento.

Per le giovani donne in età fertile sono raccomandati esami per valutare la densità minerale ossea BMD.

Per convalidare i risultati sono necessari ulteriori studi.

Come si modifica il metabolismo osseo in gravidanza e allattamento

Gravidanza e allattamento alterano il metabolismo scheletrico: durante la gravidanza, la madre fornisce al feto i nutrienti e in particolare il calcio; dopo la nascita, l’allattamento al seno continua a fornire calcio ai bambini. Pertanto, per soddisfare le esigenze dei bambini, nelle madri deve aumentare il riassorbimento del calcio dall’intestino e per migliorare l’apporto di calcio, vengono attivati il riassorbimento osseo da parte di osteoclasti e l’osteolisi osteocitica, con conseguente riduzione della massa ossea nelle donne. Casi clinici hanno descritto fratture da fragilità negli scheletri materni dopo il parto. Queste condizioni sono rare e i meccanismi patofisiologici sottostanti sono sconosciuti.

Durante la gravidanza e l’allattamento, i cambiamenti ormonali possono perturbare l’omeostasi scheletrica. I livelli sierici dell’ormone paratiroideo (PTH) o della proteina paratiroidea (PTHrP) aumentano durante l’allattamento. Livelli elevati di PTH promuovono la differenziazione e l’attivazione degli osteoclasti, seguite da aumenti dei livelli sierici di calcio dovuti al riassorbimento osseo osteoclastico attivato, che a sua volta riduce la massa ossea.

Dopo la menopausa, le donne mostrano una riduzione ben documentata della massa ossea. La carenza di estrogeni dovuta alla menopausa attiva il riassorbimento osseo osteoclastico, portando all’osteoporosi, che è frequentemente associata a fratture da fragilità ossea. Allo stesso modo, dopo il parto, le madri si trovano in una condizione transitoria di “menopausa”, che probabilmente altera il metabolismo osseo. Gli osteoclasti esprimono il recettore degli estrogeni (ER) e la perdita di estrogeni o la mancanza di ER negli osteoclasti attiva il riassorbimento osseo in queste cellule. Questi cambiamenti possono verificarsi non solo in menopausa ma anche in donne in gravidanza o in allattamento.

Nel rimodellamento osseo, che permette allo scheletro di adattarsi alle necessità meccaniche e metaboliche dell’organismo, si distinguono le fasi di riassorbimento e neoformazione, la prima caratterizzata dall’attività degli osteoclasti, la seconda da quella degli osteoblasti. In condizioni fisiologiche, l’attività di queste due popolazioni cellulari è coordinata e interconnessa con il meccanismo di “coupling”. Un aumento del riassorbimento osseo attiva la formazione ossea e, se non regolato, porta a una riduzione della massa ossea frequentemente osservata nei disturbi scheletrici come l’osteoporosi postmenopausale. La proteina RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B) svolge un ruolo fondamentale nella differenziazione e attivazione degli osteoclasti e la mancanza di RANKL o del suo recettore specifico RANK abroga completamente l’osteoclastogenesi. È interessante notare che il sistema RANKL-RANK è richiesto anche per lo sviluppo della ghiandola mammaria durante l’allattamento, e le femmine di topi prive di RANKL o RANK possono rimanere incinte ma non possono allattare. Pertanto, sono da considerarsi correlati anche la formazione di osteoclasti e l’allattamento.

Lo studio

Miyamoto, T., Miyakoshi, K., Sato, Y. et al. Changes in bone metabolic profile associated with pregnancy or lactation. Sci Rep 9, 6787 (2019).

Uso di denosumab in bambini con displasia ossea osteoclastica

Redazione Bonehealth
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Uso di denosumab in bambini con displasia ossea osteoclastica

Il denosumab è usato con successo per trattare malattie associate all’iperattività degli osteoclasti, tra cui il tumore a cellule giganti delle ossa (GCTB), osteoporosi e lesioni litiche associate a metastasi ossee.

Sempre più spesso denosumab è utilizzato off-label per altri disturbi dell’osso che si ritiene derivino, almeno in parte, da una patologia osteoclastica simile. Questi includono granuloma a cellule giganti centrali (CGCG), cisti ossea aneurismatica (ABC), cherubismo e displasia fibrosa (FD).

L’uso di denosumab nei pazienti pediatrici è scarsamente studiato e, in assenza di studi relativi a sicurezza ed efficacia, i clinici sono comprensibilmente riluttanti a usare la terapia in questa popolazione.

Nello studio “Use of Denosumab in Children With Osteoclast Bone Dysplasias: Report of Three Cases” i ricercatori presentano la loro esperienza nel trattamento off-label con denosumab di tre pazienti pediatrici per una diagnosi di CGCG, ABC e cherubismo.

I bambini sono stati seguiti per un periodo di tre anni presso l’UCLA Medical Center (Los Angeles e Santa Monica, California, USA): un dodicenne con ABC ricorrente del bacino, un quattordicenne con CGCG della mandibola e un dodicenne con cherubismo. Tutti hanno iniziato con un ciclo di un anno di 15 dosi 120 mg sottocutanea, somministrate mensilmente con due dosi di carico l’8 e il 15° giorno.

Durante il trattamento con denosumab, tutti i pazienti hanno mostrato un miglioramento clinico rapido e pronunciato, inclusa una significativa riduzione del dolore e sclerosi delle lesioni litiche (valutate con radiografie). Entro un mese dall’inizio della terapia, due pazienti hanno manifestato ipocalcemia (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 2) e ipofosfatemia, con un paziente con sintomi. Un paziente ha continuato a sperimentare ipercalcemia di rimbalzo sintomatica (grado CTCAE 4) cinque mesi dopo aver completato la terapia, richiedendo bifosfonati e calcitonina. Per il secondo paziente, è stato sviluppato un programma per la progressiva sospensione di denosumab che prevede l’allungamento progressivo del tempo tra le dosi da uno a quattro mesi con incrementi di un mese prima della cessazione.

La terapia con denosumab porta a un significativo miglioramento clinico e radiografico per i pazienti pediatrici con ABC, CGCG e cherubismo non resecabili.

I problemi di calcemia possono essere più comuni nei pazienti più giovani, con ipercalcemia di rimbalzo sintomatica e protratta dopo l’interruzione della terapia. I ricercatori hanno individuato una potenziale soluzione a questo problema effettuando un progressivo allungamento degli intervalli tra la somministrazione delle dosi. Potenziali eventi avversi gravi da alterazioni dell’omeostasi del calcio devono essere esplorati in studi clinici prospettici.

Somministrazione di denosumab a paziente con cisti ossea aneurismatica (ABC) ricorrente del bacino

A una bambina di dieci anni era stata diagnosticata un’estesa ABC del bacino. Sottoposta a curettage e innesto osseo ha tollerato bene la procedura. Tuttavia, due anni dopo si è presentata con dolore dopo una caduta; constatato che l’ABC pelvica si era ripresentata, la paziente ha subito un secondo curettage e innesto osseo. L’istologia ha rivelato una lesione ossea cistica con tessuto connettivo, tessuto osseo reattivo ed emorragia, con fibroblasti e cellule giganti sparse di tipo osteoclasto.

Il suo caso è stato esaminato da un team multidisciplinare specializzato nel trattamento di tumori muscoloscheletrici: è stato convenuto che era presente un’ulteriore ABC e che la lesione non era suscettibile di ripetere il curettage senza significativa potenziale morbilità. A un mese dal suo 13° compleanno, con un peso di 40 kg, la paziente ha iniziato la terapia con denosumab. Ha ricevuto per un anno dosi di 120 mg di denosumab con un programma mensile, con una dose di carico di 8 giorni (ha perso una dose di carico di 15 giorni).

La paziente ha ottenuto un’eccellente risposta clinica e l’ultimo imaging ha mostrato sclerosi delle cisti, senza aumento delle dimensioni. Il dolore all’anca che era presente prima dell’inizio del trattamento con denosumab si è risolto rapidamente nel corso del primo mese di terapia. Ha continuato a non avere dolori all’anca e non ha avuto problemi di deambulazione nei 13 mesi successivi all’interruzione di denosumab.

Denosumab e ABC
Paziente con cisti ossea aneurismatica del bacino. (A, B) Judet film normale e TC sagittale prima della terapia con denosumab e dopo i due precedenti interventi chirurgici; (C, D) e film posteroanteriore del bacino e TC sagittale dopo terapia con denosumab

Gli eventi avversi sono stati misurati attraverso CTCAE v4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Nel primo mese di terapia, la paziente ha manifestato ipocalcemia asintomatica con ipofosfatemia associata. La calcemia si è normalizzata entro due mesi senza alcun intervento. Cinque mesi dopo la sua dose finale, è stata ricoverata con calcio sierico di 15,5 mg/dL e sintomi di ipercalcemia, incluso dolore addominale diffuso grave, nausea e vomito. Non aveva evidenze di analisi di laboratorio o radiologiche di nefrocalcinosi. Ha richiesto bisfosfonati, furosemide e calcitonina per abbassare la calcemia. Dopo la dimissione, la calcemia era tornata alla normalità a 9,6. Ha avuto due episodi di ipercalcemia asintomatica il mese successivo con 11,6 e 11,5 mg/dL , rispettivamente, che si sono corretti con due settimane di terapia con furosemide e successivamente ha avuto livelli normali di calcemia.

Somministrazione di denosumab a paziente con granuloma a cellule giganti centrali della mandibola

All’età di 14 anni, a un paziente che dall’età di dieci anni presentava una massa mandibolare progressiva è stato diagnosticato un granuloma a cellule giganti centrali (CGCG). Ha avuto una recidiva di CGCG con denti inferiori fluttuanti e forte dolore alla masticazione. Dato il dolore progressivo grave, il fallimento degli steroidi intralesionali e della calcitonina, la significativa limitazione funzionale e la crescita progressiva della massa, è stata presa in considerazione una mandibulectomia parziale. A causa della potenziale morbilità derivante da questa procedura chirurgica, è stata considerata la terapia con denosumab come un potenziale modo per evitarne o ritardarne la necessità. Il paziente ha iniziato la terapia con denosumab all’età di 14 anni e ha ricevuto dosi di denosumab mensili con dosi di carico il giorno 8° e il giorno 15° per un totale di 15 dosi da 120 mg nel corso di un anno. All’inizio della terapia il ragazzo pesava 56 kg all’inizio. Durante il trattamento con denosumab o dopo il completamento della terapia il paziente non ha avuto alcuna complicazione e le sue analisi di laboratorio non hanno dimostrato alcuna marcata anomalia dei livelli di calcitonia e durante la terapia la fosfatasi alcalina sierica è stata adeguatamente contenuta al di sotto dell’intervallo normale.

Il paziente ha avuto un’eccellente risposta clinica e radiologica. Entro un mese dall’inizio della somministrazione di denosumab, il dolore mandibolare grave è stato completamente risolto, la masticazione è tornata pienamente funzionale e la dentatura, che era libera e dolorosa, si è fissata nella mandibola. Con la terapia, la fosfatasi alcalina sierica è diminuita in modo appropriato.

Denosumab e CGCG
Paziente con granuloma a cellule giganti centrali della mandibola (A) prima di denosumab, (B) dopo sei mesi di terapia e (C) dopo dieci mesi di terapia.

Somministrazione di denosumab a paziente con cherubismo

A una bambina era stato diagnosticato cherubismo all’età di cinque anni. La malattia era progressiva e refrattaria ai trattamenti. La paziente presentava forte dolore bilaterale a mandibola e mascella e sanguinamento gengivale e orale incontrollato. La situazione ha provocato numerosi accessi al pronto soccorso e ha richiesto uso di oppioidi e procoagulanti orali (acido aminocaproico). La bambina ha iniziato la terapia con denosumab a 12 anni. All’inizio della terapia, la ragazza pesava 42 kg.

Entro un mese dall’inizio della terapia con denosumab, il dolore si era completamente risolto così come il sanguinamento orale. Dopo sei mesi di trattamento, la paziente ha mostrato un’eccellente risposta radiografica con aumento della sclerosi delle lesioni mandibolari e mascellari gravemente osteolitiche.

Denosumab e cherubismo
Paziente con cherubismo (A, C). Immagini sagittali e coronali rappresentative prima dell’inizio della terapia con denosumab (B, D) e dopo sei mesi di terapia.

La tossicità associata al trattamento ha incluso un evento avverso grave di ipocalcemia di grado 3 CTCAE che ha richiesto il ricovero ospedaliero, con sintomi di formicolio e intorpidimento delle mani, nonché di debolezza generalizzata. La paziente mostrava concomitante ipofosfatemia a 2,6 mg/dL, con un PTH sierico normale di 48 pg/mL (intervallo da 11 a 51 pg/mL). Contrariamente ai pazienti con ABC e CGCG, in risposta alla terapia con denosumab la fosfatasi alcalina sierica inizialmente è aumentata per poi diminuire. Dopo questo episodio, la dose di denosumab è stata ridotta del 50% e portata a 60 mg al mese. Dopo dieci mesi di terapia, è iniziato il programma di interruzione graduale di denosumab. La paziente ha ricevuto l’undicesima dose due mesi dopo la decima e la dodicesima dose due mesi dopo. La tredicesima dose è prevista tre mesi dopo la dodicesima; la dose finale sarà somministrata quattro mesi dopo la dose precedente.

Indicazioni di uso off-label di denosumab

Nei casi descritti nello studio, la terapia con denosumab ha determinato un significativo miglioramento dei parametri clinici e degli esiti radiografici in pazienti pediatrici con ABC, CGCG e cherubismo.

Nei pazienti più giovani, i problemi di calcemia sia all’inizio del trattamento che alla sospensione della somministrazione di denosumab possono essere più comuni  rispetto a quelli rilevati negli adulti, con ipercalcemia di rimbalzo sintomatica e protratta dopo l’interruzione della terapia più significativa. Come soluzione al problema i ricercatori hanno proposto il progressivo allungamento del tempo tra le somministrazioni da uno a quattro mesi, con incrementi di un mese prima della cessazione definitiva di denosumab. Raccomandano inoltre di ridurre o possibilmente eliminare le dosi di carico per evitare ipocalcemia all’inizione della terapia.

Denosumab può essere un’opzione terapeutica praticabile per i bambini con displasia ossea osteoclastica non resecabile come ABC, CGCG, cherubismo e FD.

Tuttavia, a causa di potenziali eventi avversi gravi da alterazioni dell’omeostasi del calcio, questa opzione deve essere esplorata attentamente in studi clinici prospettici su denosumab in bambini e adolescenti con le suddette malattie.

Lo studio

A. Upfill‐Brown, S. Bukata, N. M. Bernthal et al. Use of Denosumab in Children With Osteoclast Bone Dysplasias: Report of Three Cases, JBMR Plus. 2019 Oct; 3(10): e10210, doi: 10.1002/jbm4.10210

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