Il paziente candidato a interventi di chirurgia implantare deve essere sottoposto ad un’accurata valutazione clinica, con lo scopo di indagare il suo stato generale di salute (1). Con il crescente invecchiamento della popolazione, l’odontoiatra intercetta sempre più spesso pazienti in età medio-avanzata o senile, con un’alta prevalenza di patologie croniche (cardiopatia ischemica, broncopneumopatia cronica ostruttiva, osteoporosi, diabete mellito, ipertensione arteriosa, neoplasie) e di politerapia farmacologia domiciliare (2). Farmaci spesso presenti nella anamnesi farmacologica del paziente sono rappresentati dagli antiaggreganti (prevenzione secondaria di eventi ischemici) e gli anticoagulanti orali (tromboembolia polmonare, fibrillazione atriale, protesi valvolare cardiaca).

In caso di programmato posizionamento di impianto, in relazione alla problematica della diatesi emorragica, le raccomandazioni riguardano essenzialmente le seguenti 3 categorie di pazienti:

-pazienti affetti da piastrinopenia
-pazienti in terapia anti-aggregante
-pazienti in terapia anti-coagulante orale.

In previsione di terapia implantare nei pazienti piastrinopenici, bisogna ricordare che un valore di piastrine compreso fra 50.000 e 100.000/mm3 si può associare a sanguinamento post-operatorio, un valore di piastrine compreso fra 20.000 e 50.000/mm3 si può associare a sanguinamento post-operatorio maggiore, infine un valore di piastrine inferiore a 20.000/mm3 si può associare a sanguinamento spontaneo delle mucose per cui è utile in quest’ultima categoria di pazienti valutare una terapia trasfusionale piastrinica antecedente la chirurgia orale (3).

Nei pazienti in terapia anti-aggregante (acido acetilsalicilico, ticlopidina, clopidogrel) non vi è indicazione a sospensione della terapia in quanto le  evidenze della letteratura non hanno documentato nessun sanguinamento anomalo durante o dopo intervento di chirurgia orale confrontando il gruppo di pazienti che sospende e il gruppo di pazienti che prosegue la terapia anti-aggregante (4-6).

Nei pazienti in terapia anti-coagulante orale (TAO) con farmaci antagonisti della vitamina K (warfarin, acenocumarolo), non vi è indicazione a sospensione della TAO fino a un valore di INR  (rapporto internazionale normalizzato) compreso fra 3 e 4, mentre per valori di INR superiori a 4 è raccomandato lo “switch” da anticoagulante orale a eparina a basso peso molecolare sottocute (3); in effetti una revisione sistematica della letteratura comprendente 19 studi su procedure di chirurgia orale (5 studi controllati randomizzati, 11 studi controllati e 3 studi prospettici) ha concluso che  un INR compreso fra 2 e 4 è compatibile con la chirurgia orale minore e che l’installazione di impianti è assimilabile alle estrazioni e non richiede la sospensione della terapia anti-coagulante; a scopo precauzionale si raccomanda l’utilizzo di emostatici (acido tranexamico 4,8% sciacqui 4 volte al giorno per 2 giorni) o di spugne emostatiche (7).

Discorso a parte e più complesso riguarda i pazienti in terapia con i nuovi farmaci anti-coagulanti orali (dabigatran, inibitore selettivo della trombina; rivaroxaban e apixaban, inibitori selettivi del fattore X attivato), indicati nella scoagulazione dei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare; rispetto ai farmaci antagonisti della vitamina K (warfarin, acenocumarolo), i nuovi farmaci anti-coagulanti orali presentano alcune peculiari caratteristiche: non sono monitorabili tramite il dosaggio dell’INR, sono strettamente influenzati dalla funzione renale, presentano un tempo di scomparsa dell’effetto anti-coagulante di sole 24 ore dalla sospensione della terapia, e non sono passibili di trattamento con antagonista (a differenza dei dicumarolici per i quali la vitamina K rappresenta l’antidoto di elezione).

In relazione alle modalità di sospensione della terapia anti-coagulante in previsione di un intervento di chirurgia orale, è necessario ricordare che l’estrazione dentaria fino a 3 denti, la chirurgia parodontale e il posizionamento di impianti sono considerate procedure a basso rischio emorragico, per cui nei pazienti con normale funzione renale gli esperti consigliano di programmare la procedura almeno 24 ore dopo l’ultima dose del farmaco, mentre in caso di ridotta funzione renale la procedura andrebbe programmata in modo diverso a seconda del tipo di trattamento in corso:

-nei pazienti in terapia con dabigatran, almeno 36 ore dopo l’ultima dose in caso di eGFR (estimated glomerular filtration rate) < 80 ml/min e almeno 48 ore dopo l’ultima dose in caso di eGFR < 50 ml/min;

-nei pazienti in terapia con apixaban e rivaroxaban, almeno 36 ore dopo l’ultima dose in caso di eGFR compreso fra 15 e 30 ml/min.

La ripresa della terapia anticoagulante è consigliata 6-8 ore dopo il termine della procedura di chirurgia orale (8).

Bibliografia

1.Clauser C, Weinstein T, Capsoni F (2011) Inquadramento diagnostico e valutazione sistemica del paziente. In: Manuale di chirurgia orale SICOI. Milano: Elsevier.

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4.Ardekian L, Gaspar R, Peled M, Brener B, Laufer D. Does low-dose aspirin therapy complicate oral surgical procedures? J Am Dent Assoc. 2000;131(3):331-5.

5.Madan GA, Madan SG, Madan G, Madan AD. Minor oral surgery without stopping daily low-dose aspirin therapy: a study of 51 patients. J Oral Maxillofac Surg. 2005;63(9):1262-5.

6.Krishnan B, Shenoy NA, Alexander M. Exodontia and antiplatelet therapy. J Oral Maxillofac Surg. 2008 Oct;66(10):2063-6.

7.Madrid C, Sanz M. What influence do anticoagulants have on oral implant therapy? A systematic review. Clin Oral Implants Res. 2009 Sep;20 Suppl 4:96-106.

8.Maestri E, Marietta M, Palareti G, Magrini N, Marata AM. Nuovi anticoagulanti Orali nella Fibrillazione Atriale. Pacchetti Informativi sui Farmaci 2013;1:1-12.

La vitamina D3 (colecalciferolo) deriva in parte dalla sintesi cutanea a partire dal 7-deidro-colesterolo sotto l’azione degli UVB (la sintesi endogena copre circa l’80% del fabbisogno) e in parte dalla dieta (i cibi a maggiore contenuto di vitamina D sono: salmone, sardine, sgombro, tonno, olio di fegato di merluzzo, funghi, rosso d’uovo, latticini, arancio, burro, margarina, cereali). Il colecalciferolo all’interno dell’organismo va quindi incontro a due distinte idrossilazioni, una in posizione 25 nel fegato (25-idrossilasi) e una in posizione 1 nel rene (1-alfa-idrossilasi presente nelle cellule del tubulo contorto prossimale) con formazione rispettivamente di 25(OH)vitamina D (calcifediolo) e 1,25(OH)vitamina D (calcitriolo, la forma biologicamente attiva dell’ormone). L’1-alfa-idrossilasi renale rappresenta lo snodo critico per la regolazione della sintesi della vitamina D, essendo modulata, a livello genico, in senso attivante da parte del PTH e in senso inibente dall’FGF-23 e dalla stessa 1,25-OH-D3.

L’azione del calcitriolo, attraverso l’interazione con il suo recettore nucleare (VDR), si esplica principalmente a livello di tre organi target: l’intestino ove media l’assorbimento di calcio e fosfato, l’osso ove l’azione della vitamina D è poco definita (verosimilmente livelli fisiologici stimolano gli osteoblasti e quindi la neoformazione ossea mentre livelli elevati stimolano gli osteoclasti e quindi il riassorbimento osseo) e infine il rene ove media il riassorbimento tubulare di calcio e fosfato.

L’attività 1-alfa-idrossilasica è presente non solo a livello renale (attività enzimatica PTH-dipendente) ma anche in numerose cellule dell’organismo (attività enzimatica PTH-indipendente) che quindi sintetizzano il calcitriolo che svolge al loro interno importanti funzioni fisiologiche (azioni extra-scheletriche della vitamina D, Tabella 1).

La carenza di vitamina D (1) è praticamente endemica sia per ridotto introito alimentare (in Italia la dieta mediterranea è povera di vitamina D) sia per ridotta esposizione alla luce solare.

Valori di 25OHD3 inferiori a 20 ng/ml configurano una condizione di insufficienza mentre valori di 25OHD3 compresi fra 20 e 30 ng/ml configurano una condizione di sufficienza. Nella popolazione anziana sono desiderabili valori target superiori a 30 ng/ml per l’effetto benefico in termini di fratture, cadute e mortalità.

Le cause di ipovitaminosi D sono numerose e frequenti (Tabella 2).

Da un punto di vista fisiopatologico, la carenza di vitamina D determina una condizione di ipocalcemia con conseguente iperparatiroidismo secondario compensatorio; ne consegue a livello osseo una condizione denominata osteomalacia ossia una inadeguata mineralizzazione della matrice organica dello scheletro adulto per carenza di calcio e/o fosfato.

Per la supplementazione si utilizzano generalmente le forme inattive (non 1-alfa-idrossilate) della vitamina D (colecalciferolo e calcifediolo) mentre le forme attive (1-alfa-idrossilate) della vitamina D (calcitriolo e 1-alfa-calcidiolo) si utilizzano solo nei casi in cui l’attivazione endogena è scarsa o assente (insufficienza renale cronica in stadio avanzato, ipoparatiroidismo cronico, malassorbimento grave).

Tabella 1. Azioni extra-scheletriche della vitamina D

Tabella 2. Cause di ipovitaminosi D

Bibliografia

1.Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007 Jul 19;357(3):266-81.

L’avvento della HAART (highly active antiretroviral therapy) ha trasformato l’infezione da HIV (Human Immunodeficiency Virus) in una malattia cronica con una aspettativa di vita sovrapponibile a quella della popolazione generale: i pazienti HIV-positivi  vivono più a lungo e nel corso della vita possono presentare co-morbilità età-relate come diabete mellito, neoplasie maligne, malattie cardio-vascolari, fragilità ossea (più del 50% dei pazienti HIV-positivi sono osteopenici/osteoporotici con aumentata incidenza del rischio di frattura) (1,2).

In relazione alla chirurgia orale e implantare con esposizione del tessuto osseo, l’ infezione da HIV rappresenta ad oggi una controindicazione relativa ma non assoluta. Nei pazienti HIV-positivi, ai fini della osteo-integrazione implantare, bisogna considerare fondamentalmente due fattori di rischio: la immunodepressione correlata alla riduzione numerica dei linfociti T CD4+ (necessaria cautela nei pazienti con numero di linfociti T CD4+ inferiore a 400-500/mm3) e la patologia osteo-metabolica correlata alla infezione da HIV e alla HAART (3).

Al fine di un corretto inquadramento osteo-metabolico del paziente con infezione da HIV, è necessaria l’esecuzione di una densitometria ossea lombare e femorale, di un radiogramma del rachide lombare e dorsale (per eseguire una morfometria atta al riconoscimento di fratture vertebrali asintomatiche) e del dosaggio dei parametri del metabolismo fosfo-calcico nel siero e nelle urine delle 24 ore (4) (Tabella 1).

Tabella 1. Screening osteo-metabolico nel paziente con infezione da HIV (i valori di normalità dei dosaggi ematici non sono riportati nella tabella in quanto possono variare a seconda del metodo di dosaggio del singolo laboratorio e in ogni caso vanno interpretati nel contesto clinico del singolo paziente)

Sarebbe buona pratica clinica l’attivazione da parte dell’odontoiatra, contestualmente alla programmazione delle cure odontoiatriche in un paziente HIV-positivo, di una collaborazione integrata e multidisciplinare, sia con lo specialista infettivologo (al fine di definire lo stato di immunodeficienza del paziente in relazione alla conta di linfociti T CD4+) sia con lo specialista del metabolismo minerale ed osseo che è la figura professionale dedicata  alla prescrizione e all’interpretazione di tutti gli esami di imaging e di laboratorio sopra menzionati. Lo specialista infettivologo potrà confermare all’odontoiatra se il paziente è già seguito presso la struttura ospedaliera dal punto di vista osteo-metabolico, in caso contrario l’odontoiatra potrà richiedere una valutazione specialistica (endocrinologica o reumatologica) preliminare alla chirurgia orale/implantare.

Bibliografia

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2.Berretta M, Cinelli R, Martellotta F, et al. Therapeutic approaches to AIDS-related malignancies. Oncogene. 2003 Sep 29; 22: 6646-6659.

3.Gregorio Guabello, Tommaso Weinstein, Francesco Zuffetti. Infezione da HIV in odontostomatologia: patologia osteo-metabolica e possibili ripercussioni in chirurgia implantare. Quintessenza Internazionale e JOMI. Anno 32. Numero 1. 2016.

4.Borderi M, Gibellini D, Vescini F et al. Metabolic bone disease in HIV infection. AIDS. 2009 Jul 17;23(11):1297-310.

L’odontoiatra nella sua pratica clinica quotidiana sempre più spesso sottopone a chirurgia orale pazienti in età media e avanzata, che assumono farmaci osteotrofici per osteopenia/osteoporosi e più in generale per patologia osteo-metabolica benigna.

Questa rubrica si propone di fornire all’odontoiatra i fondamenti inerenti la

regolazione del metabolismo fosfo-calcico, presupposto fondamentale per la comprensione della farmacodinamica dei principali farmaci attualmente in uso per il trattamento dell’osteoporosi.

Gli ormoni fisiologicamente coinvolti nella regolazione del metabolismo fosfo-calcico sono essenzialmente 3: PTH (paratormone), CT (calcitonina), 1,25OHD3 (di-idrossi-colecalciferolo o calcitriolo).

Il PTH (peptide di 84 AA, con frammento N-terminale 1-34 biologicamente attivo), secreto dalle paratiroidi, agisce a livello osseo sugli osteoblasti stimolando la secrezione di RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor kappa-B Ligand) e inibendo la secrezione di OPG (osteoprotegerina) e quindi attivando il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti; agisce inoltre a livello renale stimolando il riassorbimento tubulare di calcio, stimolando l’enzima 1-alfa-idrossilasi (responsabile della attivazione della vitamina D cioè della trasformazione della 25OHD3 in 1,25OHD3 che rappresenta la forma biologicamente attiva) e inibendo il riassorbimento tubulare di fosfato (1).

La calcitonina ha un ruolo non chiaro e poco influisce sui livelli di calcio; è secreta dalle cellule parafollicolari o cellule C o cellule chiare della tiroide, in base alle variazioni della calcemia sul CASR (Calcium Sensing Receptor); la scarsa attività biologica dell’ormone è testimoniata da fatto che la tiroidectomia totale e il carcinoma midollare della tiroide non influenzano in modo significativo i livelli di calcemia (1).

La 1,25OHD3 (calcitriolo, forma biologicamente attiva della vitamina D) agisce principalmente a livello intestinale dove stimola l’assorbimento di calcio e fosfato; agisce inoltre a livello osseo con un’azione non chiara e poco definita (l’ipotesi è che livelli fisiologici stimolino gli osteoblasti, mentre livelli elevati stimolino gli osteoclasti) e a livello renale dove stimola il riassorbimento tubulare di calcio e fosfato (2).

La Tabella 1 riassume le principali azioni degli ormoni suddetti.

Un ruolo centrale nella regolazione della omeostasi calcica ha il calcium sensing receptor (CASR), presente sulla membrana plasmatica di molte cellule dell’organismo, ove funge da “sensore” dei livelli plasmatici di calcio; in particolare il calcio presente nel sangue attraverso il CASR entra nella cellula paratiroidea esercitando un feed-back negativo sulla secrezione di PTH, nella cellula del tubulo renale (tratto ascendente dell’ansa di Henle) inibendo il riassorbimento tubulare del calcio, negli osteoclasti inibendone la differenziazione e la attivazione (1).

Negli ultimi anni sono state indagate nuove e complesse interazioni fra cellule dell’osso e mediatori del metabolismo fosfo-calcico, in particolare l’asse FGF23-Klotho, il sistema RANK-RANKL-OPG e il sistema Wnt-betacatenina.

L’FGF23 (Fibroblast Growth Factor), secreto dagli osteociti sotto lo stimolo di PTH, calcitriolo e fosfato, agisce a livello renale bloccando il riassorbimento tubulare del fosfato (effetto fosfaturico) e  inibendo la 1-alfa-idrossilasi (riduzione della sintesi dell’ 1,25OHD3). KLOTHO è un gene anti-invecchiamento, è espresso a livello di diverse cellule dell’organismo (cellule del tubulo renale, cellule paratiroidee, cellule del plesso coroideo) ed è un promotore per l’interazione fra FGF23 e il suo recettore (3).

Il RANK ligando, secreto dagli osteoblasti, si lega ad un recettore (RANK) presente sulla superficie dei pre-osteoclasti, stimolandone la differenziazione in osteoclasti attivi (maturi) mentre l’OPG, anch’essa secreta dagli osteoblasti, impedisce il legame di RANK ligando al suo recettore inibendo quindi l’attivazione osteoclastica (4). Il sistema RANK-RANKL-OPG è quindi il principale mediatore della osteoclastogenesi (Figura 1).

Il complesso Wnt-recettore-corecettore innesca negli osteoblasti una cascata intracellulare che determina inibizione della chinasi GSK3, liberazione di betacatenina e sua traslocazione nel nucleo della cellula dove media attraverso complesse attività trascrizionali la differenziazione degli osteoblasti. Inibitori fisiologici del sistema Wnt-betacatenina (e quindi inibitori della attivazione osteoblastica) sono DKK1 (Dickkopf-Related Protein 1) e SOST (sclerostina) (5). Il sistema Wnt-betacatenina è quindi il principale mediatore della osteoblastogenesi (Figura 2).

Alla luce della suddetta trattazione, cerchiamo di capire la farmacodinamica dei principali farmaci attualmente utilizzati per il trattamento della patologia osteoporotica.

I bisfosfonati si legano ai cristalli di idrossiapatite della matrice e si concentrano all’interfaccia osteoclasta-matrice ossea (sede del riassorbimento osseo), dove vengono internalizzati negli osteoclasti (endocitosi in corso di riassorbimento osseo) nei quali svolgono azione citotossica inducendone l’apoptosi cellulare.

Il denosumab è un anticorpo monoclonale umano anti-RANK ligando, che come abbiamo detto è la citochina responsabile della attivazione dei pre-osteoclasti e della loro trasformazione a osteoclasti maturi; ne consegue che mentre i bisfosfonati svolgono un’azione citotossica su osteoclasti maturi, denosumab inibisce a monte la trasformazione degli osteoclasti in cellule mature e attive.

Il teriparatide è il frammento 1-34 del paratormone; la somministrazione sottocute intermittente del frammento 1-34 attraverso complesse azioni all’interno del microambiente osseo (aumento di osteoprotegerina, riduzione della apoptosi di osteoblasti e osteociti, aumento della differenziazione degli osteoblasti, ridotta differenziazione della cellula staminale mesenchimale in miociti e adipociti, aumento di IGF-I a livello osseo, inibizione della sclerostina), determina un effetto finale di neoformazione ossea, oltre ad un effetto anti-dolorifico utile nelle fratture vertebrali da fragilità con associata sindrome antalgica.

Il ranelato di stronzio (la componente attiva del farmaco è lo stronzio)  viene assorbito sulla superficie cristallina e solo in misura limitata si sostituisce al calcio presente nei cristalli di idrossiapatite; le azioni dello stronzio dimostrate in vitro sono: azione diretta sugli osteoblasti (replicazione/attivazione) e osteoclasti (inibizione), stimolazione della produzione di osteoprotegerina e inibizione della produzione di RANK ligando, interazione con CASR (Calcium-Sensing-Receptor) osseo.

I bisfosfonati e il denosumab hanno quindi una azione antiriassorbitiva, il teriparatide è un farmaco anabolizzante, il ranelato di stronzio è un farmaco “dual acting” (azione antiriassorbitiva e anabolizzante) (6).

Sono in corso gli studi di fase III relativi a 2 nuovi farmaci per il trattamento della osteoporosi: odanacatib (inibitore della catepsina K, che è l’enzima prodotto dagli osteoclasti deputato alla degradazione del collagene di tipo I della matrice ossea) e romosozumab (anticorpo monoclonale anti-sclerostina) (7,8).

Bibliografia

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I corticosteroidi sono farmaci largamente utilizzati, con indicazioni che nel tempo si sono estese alle patologie più varie. Nella maggior parte dei casi, il trattamento avviene per via sistemica (in genere per via orale) e può protrarsi per settimane, mesi o addirittura anni: basti pensare all’impiego in patologie croniche quali l’artrite reumatoide, alcune connettiviti sistemiche, l’asma bronchiale, la fibrosi polmonare idiopatica, le malattie infiammatorie croniche intestinali, la sclerosi a placche o la prevenzione della crisi da rigetto di trapianti d’organo. L’uso cronico di corticosteroidi comporta però, quasi inevitabilmente, la comparsa di effetti indesiderati anche gravi (Tabella 1) e richiede un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio, tenendo presente che per alcuni degli effetti indesiderati non sono disponibili interventi preventivi o terapeutici.

Tabella 1. Effetti indesiderati più frequenti legati all’impiego cronico sistemico dei corticosteroidi

Verranno di seguito trattate le conseguenze cliniche dell’ipercortisolismo esogeno che possono avere una ripercussione in campo odontostomatologico in rapporto alla guarigione ossea dopo chirurgia orale (estrazione dentale, chirurgia implantare, chirurgia parodontale).

Le principali caratteristiche cliniche dall’osteoporosi indotta da glucocorticoidi (1), che la rendono profondamente diversa dalle altre forme di osteoporosi in particolare da quella post-menopausale, sono:

–  l’elevata incidenza di fratture multiple (soprattutto vertebrali)

– l’indipendenza dai valori densitometrici della MOC (mineralometria ossea computerizzata) per riduzione della qualità dell’osso

– l’importanza di fattori critici quali la malattia sottostante, l’età del paziente, la presenza o meno di stato menopausale

– l’andamento bifasico con una I fase rapida di riassorbimento osseo (primi 6-12 mesi di terapia) e una II fase più lenta di inibizione della neoformazione

– l’aumento del rischio fratturativo già nei primi 3-6 mesi di terapia, parzialmente reversibile alla sospensione (importante il ruolo della malattia di base)

– il maggiore interessamento dell’osso trabecolare (fratture vertebrali da fragilità).

La perdita di massa ossea è legata alla dose giornaliera e cumulativa dello steroide: dosi di prednisone di 2.5-7.5 mg/die sono associate ad un rischio di frattura vertebrale aumentato di 2.6 volte mentre dosi > 7.5 mg/die sono associate a un rischio di frattura vertebrale aumentato di 5 volte.

Vie e modalità alternative di assunzione non annullano completamente il rischio: i glucocorticoidi inalatori possono essere lesivi sullo scheletro ma solo per dosi di prednisone equivalente > 7,5 mg/die (pari a 1875 ug/die di beclometasone e budesonide e 937,5 ug/die di fluticasone) e l’uso intermittente o a giorni alterni di glucocorticoidi per via orale è comunque associato con perdita di massa ossea e aumento del rischio fratturativo.

Gli effetti dei glucocorticoidi sull’osso sono diretti e indiretti (Tabella 2).

Gli effetti diretti si esplicano sulle tre linee cellulari del tessuto osseo: osteoblasti (inibizione della osteoblastogenesi e quindi della neoformazione ossea), osteociti (aumento della apoptosi) e osteoclasti (attivazione della osteoclastogenesi e quindi aumento del riassorbimento osseo).

Gli effetti indiretti sono riconducibili sostanzialmente a 4 meccanismi fisiopatologici: l’iperparatiroidismo secondario (diminuita sintesi renale di calcitriolo, riduzione dell’espressione dei recettori della vitamina D3 a livello intestinale, ridotto assorbimento intestinale di calcio, incremento dell’escrezione renale di calcio), l’ipogonadismo centrale e il deficit di ormone della crescita, la presenza di alcuni polimorfismi del gene che codifica il recettore dei glucocorticoidi (aumentata sensibilità ai glucocorticoidi stessi) e infine l’effetto catabolico sul muscolo scheletrico con aumentato rischio di caduta (ipotrofia muscolare condizionante instabilità della deambulazione).

Tabella 2. Effetti diretti e indiretti dei glucocorticoidi sul tessuto osseo

Va ricordato che i pazienti in terapia steroidea cronica di regola assumono concomitante terapia anti-riassorbitiva (bisfosfonati), venendosi quindi a sommare due importanti fattori di rischio (terapia steroidea, bisfosfonato) per la potenziale comparsa di osteonecrosi del mascellare dopo chirurgia orale con esposizione di osso alveolare.

Le alterazioni glicemiche (2) in corso di terapia corticosteroidea cronica (alterata glicemia a digiuno, ridotta tolleranza ai carboidrati, diabete mellito franco) sono riconducibili all’azione iperglicemizzante dei glucocorticoidi (attivazione della glicogenolisi con conseguente elevazione glicemica e iperinsulinemia); età, predisposizione genetica e stile di vita, unitamente alla dose e alla durata della terapia steroidea, giocano un ruolo importante nel determinismo di questa complicanza.

L’aumentata suscettibilità alle infezioni (3) dipende sia da un effetto diretto dei glucocorticoidi sul sistema immunitario (azione immunosoppressiva attraverso una inibizione dei linfociti B, dei linfocitii T e dei monociti) sia da un effetto indiretto legato alla possibile coesistenza di diabete mellito secondario.

Il paziente in terapia steroidea cronica è dunque un paziente molto delicato e a rischio di complicanze per cui i soggetti di età superiore a 50 anni in cui sia previsto un trattamento > 3 mesi con dosi > 5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi dovrebbero essere attentamente valutati sul piano osteo-metabolico prima della chirurgia orale (Tabella 3).

Tabella 3.
Indicazione alla valutazione osteo-metabolica per i pazienti in terapia steroidea cronica.

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L’ipofosfatasia (1) è un difetto di mineralizzazione delle ossa e/o dei denti per un errore congenito del metabolismo in particolare un deficit della fosfatasi alcalina (ALP) non tessuto-specifica sierica e ossea; ne conseguono un possibile aumento dei livelli di calcio e fosfato nel sangue (per mobilizzazione del calcio e fosfato non più utilizzati per la mineralizzazione della matrice ossea e quindi non più stoccati nell’osso), difetti scheletrici da lievi fino a severi e difetti della dentizione. La malattia colpisce maschi e femmine in qualunque età della vita, è presente in tutto il mondo (con una maggiore prevalenza in alcune zone del Canada) ma una reale stima di prevalenza e incidenza non è nota. La trasmissione genetica può essere autosomica recessiva o dominante (sono note al momento 280 mutazioni). La riduzione della attività enzimatica ALP non tessuto-specifica comporta l’accumulo endogeno dei 3 composti del fosfato, substrati della ALP, che sono la fosfoetanolamina (PEA), il pirofosfato inorganico (PPI) e il piridossal-5’-fosfato (PLP o vitamina B6).

Lo spettro clinico della malattia è altamente variabile, dalla morte in utero a meri problemi di dentizione nell’età adulta; sono riconosciute 4 forme in base alla età del paziente al momento della diagnosi e alla severità del quadro clinico: perinatale, infantile, dell’adolescenza, dell’adulto.

L’ipofosfatasia colpisce prevalentemente 2 distretti: lo scheletro (rachitismo/osteomalacia nel bambino, osteopenia/osteoporosi nell’adulto, ritardo di consolidamento delle fratture) e i denti (perdita prematura della dentizione decidua, estrazione prematura della dentizione adulta, malattia del periodonto). Altre possibili e non infrequenti manifestazioni cliniche possono riguardare i seguenti organi e apparati: l’apparato muscolare (astenia, miopatia, dolore cronico), i reni (nefrocalcinosi, ipercalciuria), l’apparato respiratorio (insufficienza respiratoria), le articolazioni (pseudo-gotta, periartrite calcifica/ossificazione dei  legamenti, condrocalcinosi), il sistema nervoso centrale (epilessia infantile per ridotta trasformazione del PLP in piridossale che è la forma di vitamina B6 capace di attraversare la barriera emato-encefalica e raggiungere il sistema nervoso centrale ove rappresenta un co-fattore enzimatico per la sintesi del GABA).

Il sospetto diagnostico deriva dalla rilevazione di bassi livelli di ALP non tessuto-specifica aggiustata per età (in genere si considerano bassi livelli nell’adulto < 40 U/L o comunque livelli inferiori al range di riferimento del laboratorio, mentre nel bambino e nell’adolescente in fase attiva di crescita sono fisiologici valori elevati di ALP); la conferma diagnostica deriva dalla determinazione della PEA urinaria (elevata) e del PLP sierico (elevato); la diagnosi certa è quella su base genetica presso laboratori specializzati.

L’ipofosfatasia è una malattia incurabile. Terapie di supporto sono rappresentate da: “dental care” routinario, somministrazione di vitamina B6 (piridossina) per la prevenzione delle crisi epilettiche e di FANS per il trattamento sintomatico delll’osteoartrite e del dolore osseo, osteosintesi in caso di pseudofratture e fratture da stress. E’ consigliata nei casi severi della malattia una restrizione dietetica di calcio, fosforo e vitamina D per prevenire una possibile ipercalcemia. Sono controindicate le terapie anti-riassorbitive (bisfosfonati) trattandosi di una condizione di difetto di mineralizzazione della matrice osteoide non reversibile e quindi a basso turn-over osseo. E’ stata tentata in passato l’infusione di plasma ricco di ALP di pazienti pagetici ma con scarso effetto in termini di mineralizzazione della matrice osteoide per impossibilità della ALP a raggiugere e penetrare il tessuto osseo. Risultati promettenti in ambito pediatrico sembrano invece derivare dalla somministrazione di ENB-0040 (ALP-IgG1Fc-D10) (2), una proteina ricombinante costituita dalla fusione di tre componenti: il dominio esterno della ALP, il frammento Fc di una immunoglobulina IgG1 e un frammento terminale di 10 residui di aspartato, quest’ultimo in grado di conferire alla molecola la capacità di entrare nel tessuto osseo e qui svolgere una vera e propria attività enzimatica sostitutiva; gli studi clinici hanno dimostrato una riduzione dei livelli di PPI e PLP e un miglioramento della mineralizzazione ossea con conseguente recupero funzionale.

Bibliografia

1.Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatr Endocrinol Rev. 2013 Jun;10 Suppl 2:380-8.

2.Whyte MP, Greenberg CR, Salman NJ et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):904-13.