venerdì, Febbraio 27, 2026
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Osteopenia e osteoporosi: impatto socioeconomico, definizione e T-score

Redazione Bonehealth
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Osteopenia e osteoporosi: impatto socioeconomico, definizione e T-score

Secondo i dati forniti da Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS/WHO) e International Osteoporosis Foundation (IOF), l’osteoporosi colpisce 75 milioni di persone tra Stati Uniti, Europa e Giappone, 200 milioni di donne in tutto il mondo ed è responsabile di 89 milioni di fratture ossee all’anno. Una donna su 3 e un uomo su 5 sperimenta va incontro nella vita a una frattura di questo tipo. Il report “Broken bones, broken lives” pubblicato dalla stessa IOF nel 2017 ha fornito una fotografia aggiornata della situazione in 6 paesi europei, Italia compresa. Qui la prevalenza dell’osteoporosi si attesta al 23.1% nelle donne e al 7% negli uomini; nel 2017 sono stati registrati 563000 casi di frattura da fragilità, la cui prevenzione e gestione ha comportato per il sistema sanitario nazionale un onere pari a 9.4 miliardi di euro, superiore a quello richiesto da broncopneumopatia cronica ostruttiva BPCO e ictus ischemico. L’insorgenza di una frattura costituisce un fattore di rischio per ulteriori eventi a breve termine e, in termini assoluti, un fattore peggiorativo del rischio di mortalità e morbilità.

Una definizione concettuale di osteoporosi è quella di malattia caratterizzata da una riduzione della massa ossea (bone quantity) e da un deterioramento della microarchitettura del tessuto osseo (bone quality), che induce un aumento della fragilità ossea e, di conseguenza, del rischio di frattura.

Organizzazione mondiale della sanità: valori di T-score

Nel 1994, la stessa OMS ha fornito un criterio clinico per la diagnosi, basato sull’applicazione di valori soglia del T-score, validato per la densitometria ossea (bone mineral density BMD) misurata con tecnica DXA (dual X-ray absorptiometry).

Il T-score rappresenta un dato, espresso in termini di deviazioni standard DS, che deriva dal confronto della BMD di un singolo soggetto con il valore medio di una popolazione giovane (30 anni) e sana. In altri termini: quanto il dato del paziente si discosta da un valore normale.

Valori di T-score e loro significato

– normalità: densità ossea compresa all’interno di 1 DS dal valore di riferimento (T-score ±1 DS)
– osteopenia: densità ossea inferiore di 1 fino a 2.5 DS dal valore di riferimento (T-score da -1 a -2.5 DS)
– osteoporosi: densità ossea inferiore oltre le 2.5 DS dal valore di riferimento (T-score < -2.5 DS)
– osteoporosi conclamata: T-score < -2.5 DS associato alla presenza di almeno 1 frattura osteoporotica.

Si può dedurre che il termine osteopenia indica una condizione in cui la densità ossea risulta inferiore alla norma.

Va infine precisato che il confronto con i valori di riferimento per l’età adulta non è attuabile con il valore di densità minerale ossea di un soggetto in età pediatrica o adolescenziale. In questo caso, al T-score andrà preferito lo Z-score.

Riferimenti bibliografici a proposito di osteopenia, osteoporosi e t-score

https://www.iofbonehealth.org/facts-statistics#category-13 http://share.iofbonehealth.org/EU-6-Material/Reports/IOF%20Report_ITALY_DIGITAL_IT.pdf

https://www.who.int/chp/topics/Osteoporosis.pdf

http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_1171_ulterioriallegati_ulterioreallegato_0_alleg.pdf

https://www.bones.nih.gov/health-info/bone/bone-health/bone-mass-measurement-what-numbers-mean#b

https://doi-org.pros.lib.unimi.it:2050/10.1007/s12018-009-9064-4

altro: http://www.indianjrheumatol.com/temp/IndianJRheumatol104216-3466775_093747.pdf

Malattia di Paget e metabolismo osseo

Redazione Bonehealth
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Malattia di Paget e metabolismo osseo

La malattia di Paget o osteite deformante è un disordine cronico non infiammatorio del metabolismo osseo.

I dati epidemiologici la indicavano come la seconda patologia malattia metabolica dell’osso per frequenza, dopo l’osteoporosi, con una prevalenza attestabile al 3.9% nelle donne e al 6.2% negli uomini (con picchi del 5-8%) sopra i 55 anni. Negli ultimi 25 anni si è assistito a un diffuso decremento della prevalenza: il dato precedentemente citato può essere verosimilmente portato più recentemente all’1.6% e al 2.5%, rispettivamente. Questo andamento sarebbe, secondo alcuni autori, generalmente connesso con il miglioramento del compenso nutrizionale, la minore esposizione alle infezioni e anche all’adozione di uno stile di vita più sedentario.

Si tratta, come anticipato, una patologia della vecchiaia, colpisce maggiormente il sesso maschile e interessa maggiormente la popolazione caucasica europea, meno frequentemente quella africana ed è rara in quella asiatica.

Malattia di Paget:cosa la distingue dalle altre patologie

Si parla per la precisione di malattia ossea (Paget disease of bone) per distinzione rispetto a una forma clinica di carcinoma duttale infiltrante della mammella, a manifestazione subdola e rischio sistematicamente elevato, che porta la stessa eponinimia (Paget’s disease of the breast).

Dal punto di vista clinico, la maggior parte dei pazienti sono asintomatici; alcuni manifestano però complicanze quali dolore osseo (o anche formicolio o intorpidimento) soprattutto agli arti, osteoartrite, fratture e deformità ossee, o ancora sindromi compressive nervose e deficit uditivo spesso monolaterale. Il quadro varia a seconda delle zone somatiche interessate: arti, colonna vertebrale, pelvi, cranio.

Gli esami di laboratorio rilevano generalmente elevati livelli di fosfatasi alcalina indicativa dell’elevata attività metabolica

Il segno radiografico tipico della patologia è detto “filo d’erba” o “fiamma di candela”. Alla semplice radiografia possono essere anche visualizzate aree osteolitiche circoscritte nel cranio, aree di osteolisi frammista a osteosclerosi, fratture dei corpi vertebrali.

La scoperta incidentale di anomalie radiografiche e aumentati livelli di fosfatasi alcalina sono anche le motivazioni principali che portano alla diagnosi di malattia nel paziente asintomatico.

La scintigrafia ossea total body rappresenta l’esame maggiormente sensibile per la diagnosi di malattia di Paget. La ripetizione di esami radiografici non è necessaria a meno di progressione dei sintomi o insorgenza di nuovi.

Eziopatogenesi del morbo di Paget

L’eziopatogenesi della patologia è ancora oggi in corso di studio, dopo essere stata del tutto oscura per decenni.

Le prime scoperte di laboratorio – ovvero il reperimento di inclusi virali intranucleari o intracitoplasmatici – hanno fatto pensare all’esito di infezioni virale cronicizzate a livello di osteoblasti e loro precursori, in grado di portare nel giro di anni alla manifestazione clinica. Si ricordi come gli osteoclasti rappresentino una particolarità all’interno del tessuto, in quanto derivano dalla linea mieloide (non da quella mesenchimale): sembra che sia proprio nel corso della maturazione che possano inserirsi delle alterazioni.

Diverse evidenze supportano anche una base di tipo genetico, dato che la patologia comporta una familiarità che raggiunge il 40%, con una trasmissibilità di tipo autosomico dominante. I due più importanti pattern genetici individuati sono quelli della malattia di Paget giovanile e di quella familiare a insorgenza precoce, legate rispettivamente a mutazioni a carico dei geni TNFRSF11B e A, codificanti per l’osteoprotegerina l’uno, per il recettore RANK l’altro.

La teoria attuale prevede pertanto la compenetrazione tra fattori ambientali e genetici, a portare alla maturazione di un vero e proprio clone di osteoclasto pagetico.

In linea di massima, il trattamento viene indicato in presenza di sintomi. Laddove siano i dati laboratoriali e radiografici a indicare una progressione di patologia, può essere indicato instaurare un regime terapeutico a fini preventivi.

La calcitonina rappresenta la prima molecola impiegata nel trattamento della patologia: oggigiorno, il suo utilizzo è limitato ai quei pazienti in cui sia controindicato l’uso dei bifosfonati, i quali costituiscono pertanto i farmaci di scelta attuali.

Riferimenti bibliografici a proposito del morbo di Paget

https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/pagets-disease-of-bone/symptoms-causes/syc-20350811

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5266784/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29752905

https://www-scopus-com.pros.lib.unimi.it:2050/record/display.uri?eid=2-s2.0-85052948869&origin=resultslist&sort=plf-f&src=s&st1=Paget%27s+disease+of+bone%3a+Epidemiology%2c+pathogenesis+and+pharmacotherapy&st2=&sid=818a5a3b3c48ea6f05db6a5705dba25b&sot=b&sdt=b&sl=86&s=TITLE-ABS-KEY%28Paget%27s+disease+of+bone%3a+Epidemiology%2c+pathogenesis+and+pharmacotherapy%29&relpos=0&citeCnt=0&searchTerm=https://www.researchgate.net/publication/262775222_Paget’s_disease_of_bone_Epidemiology_pathogenesis_and_pharmacotherapy

 

 

Clodronato: indicazioni d’uso e nuove prospettive

Cristiana Bernini
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Clodronato: indicazioni d’uso e nuove prospettive

Campi di utilizzo del clodronato

Il clodronato rappresenta il capostipite della famiglia farmacologica dei bifosfonati, prima molecola di questo tipo ad essere stata sia sintetizzata che impiegata in ambito clinico. In questo senso viene ininterrottamente studiato a partire dalla seconda parte degli anni ’90 nel contesto del trattamento dell’osteoporosi post-menopausale. L’uso di questa molecola si è poi allargato a una varietà di disordini osteometabolici: malattia di Paget, ipercalcemia paraneoplastica, lesioni osteolitiche primitive o metastatiche, mieloma multiplo, iperparatiroidismo primitivo, algodistrofia.

In aggiunta, in letteratura si rilevano indicazioni all’uso del clodronato nella prevenzione della perdita ossea e nella stabilizzazione in caso di sostituzione d’anca, o ancora in presenza di patologie come osteomieliti, bone marrow edema, sindrome dolorosa regionale complessa – in questo senso si sta cercando di comprendere al meglio il potenziale antinfiammatorio di questo farmaco di modo da poterlo maneggiare clinicamente – osteoartrite erosiva, artrite reumatoide, osteogenesi imperfetta.

Come per altri bifosfonati, è indicata oggi un’assunzione per os su base quotidiana, nonostante la carenza di studi ponte dimostranti l’equivalenza della dose rispetto alla somministrazione parenterale (intramuscolare o endovenosa).

Clodronato: revisioni della letteratura

Su Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism, nel 2015, sono state pubblicate da distinti gruppi di lavoro italiani altrettante mini-review facenti il punto sull’attuale impiego clinico della molecola e sulle possibili prospettive future.

Il gruppo di Filipponi ha valutato l’effetto del farmaco, per via endovenosa, a cadenza trisettimanale, alla dose di 200 mg, rilevando un incremento significativo della densità ossea minerale, con un trend positivo stabile. A quel punto, indicazioni similari sono state ricercate con somministrazioni diverse: i migliori risultati sono stati ritrovati con una somministrazione pari a 100 mg intramuscolo ogni 10 giorni e l’assunzione per os quotidiana di 400 mg. Indagini ulteriori, come quella di McCloskey, hanno raddoppiato tale dosaggio a 800 mg. Tale studio dimostra la riduzione a tre anni dell’effetto preventivo delle fratture; ulteriori analisi hanno stabilito l’efficacia in questo senso sia nell’osteoporosi post-menopausale che nelle forme secondarie, indipendentemente dalla presenza o assenza di fratture vertebrali al baseline.

Attualmente, si può indicare il clodronato come la più maneggevole molecola della classe dei bifosfonati, indicando in una somministrazione intramuscolare pari a 200 mg a cadenza bisettimanale (equivalente a 100 mg a settimana) un valido compromesso terapeutico. Gli standard terapeutici attuali al trattamento dell’osteoporosi indicano il rischio fratturativo del 7% calcolato tramite lo strumento FRAX (che combina il BMD con diversi fattori anamnestici) come un cutoff valido nel giustificare l’uso clinico del farmaco.

Letteratura di approfondimento sul Clodronato

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.pros.lib.unimi.it:2050/pmc/articles/PMC4625784/

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.pros.lib.unimi.it:2050/pmc/articles/PMC4869950/

Paratormone – PTH in osteoporosi e ipoparatiroidismo

Cristiana Bernini
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Paratormone – PTH in osteoporosi e ipoparatiroidismo

Il paratormone (PTH) è l’ormone peptico prodotto dalle ghiandole paratiroidi e rappresenta l’attore fondamentale nella regolazione del metabolismo del calcio all’interno del nostro organismo. La molecola è inizialmente rilasciata in forma di pre-pro-ormone: da questa vengono progressivamente clivati due residui da 25 e 6 amminoacidi, rispettivamente, lasciando infine gli 84 della forma attiva.

Fisiologicamente, la riduzione della calcemia induce la progressiva liberazione dei recettori di membrana a livello delle paratiroidi, il che comporta la rimozione del blocco al rilascio dell’ormone.

Meccanismi di regolazione della calcemia

Il livello ematico del calcio viene rialzato attraverso 3 meccanismi diversi, agenti su altrettanti sistemi:

  • l’induzione del riassorbimento del calcio a livello del tubulo renale
  • la mobilizzazione delle riserve ossee per aumentata attività osteoclastica
  • l’attivazione dell’enzima 1-alfa-idrossilasi, responsabile della conversione del 25-idrossicolecalciferolo a calcitriolo, forma attiva della vitamina D, che a sua volta facilita l’assorbimento intestinale del calcio. Tali processi vengono stimolati dal PTH, direttamente (i primi due) o indirettamente (l’ultimo).

Alterazioni dei valori del paratormone – PTH

Fisiologicamente, il PTH è sottoposto a un ritmo circadiano dominante a cui però si sovrappone anche una pulsatilità (6-7 episodi l’ora) che copre indicativamente un quarto del rilascio totale. L’emivita del frammento C-terminale è superiore a quella del frammento N-terminale. L’ormone circolante viene metabolizzato dalle endopeptidasi epatiche e renali ed escreto con le urine.

Il metabolismo del calcio è strettamente correlato a quello dei fosfati: l’ipocalcemia si accompagna normalmente a iperfosfatemia. Tale condizione patologia induce sintomatologia soprattutto a livello neuromuscolare (dall’irritabilità fino a quadri molto severi), ma anche cardiaco e renale, e può essere correlata all’ipoparatirodismo, ossia la riduzione dei livelli di paratormone. Gli effetti sul comparto scheletrico sono in contrasto con quelli dell’iperparatiroidismo e sono da correlare alla netta riduzione del turnover osseo (formazione ma anche riassorbimento) che segue il mancato approccio al deficit di PTH.

Trattamento dell’ipoparatiroidismo: paratormone – PTH

Il razionale del trattamento dell’ipoparatiroidismo consiste nella somministrazione di molecole analoghe dell’intero ormone (hPTH 1-84) o della porzione N-terminale biologicamente attiva del paratormone (PTH). Questo secondo peptide sintetico, ricombinante, denominato teriparatide, riprende i frammenti aminoacidici 1-34 (hPTH 1-34). Le due molecole, entrambe somministrabili per via sottocutanea, hanno la capacità di prolungare il legame al recettore e presentano emivita superiore. La ricerca attuale si sta concentrando sul perfezionamento del delivery dei farmaci.

La stessa terapia sostitutiva del PTH, che per definizione può essere somministrata in maniera intermittente e non continua (ormone endogeno), ha mostrato un effetto anabolizzante sul tessuto osseo.

Trattamento osteoporosi: il ruolo del PTH

Il teriparatide trova indicazione nel trattamento dell’osteoporosi: somministrato per via sottocutanea nella posologia di 20 μg / die, è in grado di abbassare il rischio fratturativo del 65% a livello vertebrale e del 53% a livello non vertebrale. La dose terapeutica si è dimostrata ugualmente protettiva, in questo senso, rispetto a quella duplice ma, nel contempo, più sicura rispetto al rischio di un’ipercalcemia come reazione avversa. La prospettiva futura è quella di validare una somministrazione a cadenza settimanale: al momento sono arrivate indicazioni incoraggianti dalla sperimentazione dei dosaggi di 30 e 60 μg, dunque equivalenti a minidosaggi quotidiani da 4.3 and 8.6 μg.

Letteratura di approfondimento sul PTH

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29049872

Clinica dell’ipocalcemia: segno di Trousseau, segno di Chvostek

Cristiana Bernini
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Clinica dell’ipocalcemia: segno di Trousseau, segno di Chvostek

L’ipocalcemia, transiente o stabile, costituisce un’alterazione elettrolitica comune in ambito medico e chirurgico, correlata a una vasta varietà di quadri clinici.

La semeiotica classica correla l’aspetto – la facies – del paziente o alcune manifestazioni cliniche (i segni, appunto) a specifiche condizioni patologiche e continua a rappresentare un bagaglio importante nella formazione del medico. Certo, la diagnostica nella medicina contemporanea si avvale necessariamente di un secondo livello rappresentato dagli esami strumentali e di laboratorio, senza però trascendere l’approccio anamnestico e clinico del paziente. A maggior ragione nel caso in cui la semeiotica sia rappresentativa di una condizione potenzialmente pericolosa.

Ipocalcemia: concetti di base

Il bilancio del calcio in generale dipende da un delicato equilibrio tra la riserva ossea, l’assorbimento intestinale e l’escrezione renale, il tutto sorvegliato dall’azione del paratormone e con il ruolo della vitamina D.

L’inquadramento del paziente ipocalcemico, di primario interesse endocrinologico, è complesso e si basa su presentazione clinica, aspetti anamnestici patologici (prossimi e remoti) e genetico-familiare. Gli esami di laboratorio prevedono il dosaggio di fosfati, magnesio, PTH, 25 e 1,25-idrossivitamina D.

La condizione può esprimersi in maniera sostanzialmente asintomatica o rappresentare un quadro a rischio vita. Un’ipocalcemia cronica può essere tollerata e richiede trattamento preventivo delle possibili complicanze a lungo termine; al contrario, un’ipocalcemia acuta tende a necessitare un trattamento rapido.

La presentazione clinica tipica dell’ipocalcemia acuta si caratterizza per l’irritabilità neuromuscolare. Ansia, affaticamento, parestesie alle estremità, progressione a spasmo e tetania.

Semeiotica classica: segno di Chvostek

In riferimento alla semeiotica classica, l’ipocalcemia può essere rilevata clinicamente attraverso due diverse procedure: il segno di Chvostek e il segno di Trousseau. Questa breve trattazione considera queste due manovre in riferimento ai casi clinici riportati in Letteratura negli ultimi anni.

Il segno di Chvostek (o di Chvostek-Weiss) si configura come particolare contrazione della muscolatura mimica faciale in risposta a una stimolazione tattile-percussoria a carico del settimo nervo cranico (faciale appunto).

Si effettua battendo leggermente con la punta delle dita anteriormente al padiglione auricolare. Tale reperto semiologico presenta sensibilità e specificità non elevate, risultando assente indicativamente in un terzo di pazienti con ipocalcemia (falso negativo) e manifestandosi all’incirca nel 10% dei soggetti con normali livelli serici di calcio (falso positivo). In effetti, il case report pubblicato nel 2016 sul British Medical Journal da van Bussel e Koopmans riporta un Chvostek negativo in una paziente con una calcemia pari a 4.8 mg/dL (valori fisiologici 8.4–10.2) e un livello di calcio libero di 1.32 mEq/L (2.20–2.60). Secondo gli Autori, il ciò potrebbe essere da correlare alla causa dell’ipocalcemia stessa.

Semeiotica classica: segno di Trousseau

Il segno di Trosseau è certamente più caratteristico. Al soggetto viene applicato il bracciale di uno sfigmomanometro, insufflato fino a un livello superiore di circa 20 mmHg rispetto alla pressione sistolica, in maniera del tutto analoga alla misurazione della pressione stessa. Nel giro di qualche secondo o, al massimo, minuto, l’ischemia indurrà uno spasmo tipico – flessione del polso e delle articolazioni metacarpo-falangee, estensione delle dita e adduzione del pollice – definito “mano ad ostetrico” perché ricalca la posizione di un’ispezione vaginale. È potenzialmente anche molto doloroso.

Tale reperto clinico raggiunge una sensibilità del 94% e una specificità del 99%. Esso emerge appena al di sotto del limite inferiore della soglia fisiologica (il che giustifica la possibile permanenza di falsi positivi).

Letteratura di approfondimento sul segno di Trousseau e sul segno di Chvostek

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279022/

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMicm1110569

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27481262

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3091937/

 

 

Fosfatasi alcalina ossea come marcatore prognostico

Cristiana Bernini
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Fosfatasi alcalina ossea come marcatore prognostico

Tra i marcatori di sintesi, espressione dell’attività osteoblastica, è compresa la fosfatasi alcalina ossea (o specifica dell’osso, BAP). Si tratta di una proteina tetramerica localizzata sulla membrana plasmatica degli osteoblasti.

L’osso è un tessuto sottoposto a un complesso processo di rinnovamento costante, indispensabile al mantenimento dell’efficienza scheletrica. Sussiste un equilibrio tra apposizione, ad opera degli osteoblasti, e riassorbimento, ad opera degli osteoclasti.

Tale equilibrio può essere alterato da una serie di condizioni patologiche. Negli ultimi anni, nell’ambito della medicina di laboratorio, è stato discusso il possibile ruolo di alcuni biomarcatori nella diagnostica e nel follow-up di tali patologie. Per quanto riguarda l’osso, essendo il turnover organizzato nelle due fasi indicate, si possono avere marker di riassorbimento e marcatori di sintesi.

Questa breve trattazione considera le principali indicazioni d’uso attuali della fosfatasi alcalina ossea, biomarcatore altamente specifico, indicativo dell’attività sintetica del tessuto osseo.

Diagnosi precoce e fosfatasi alcalina ossea

In primo luogo si pensi all’utilizzo clinico nel follow-up di pazienti oncologici. Più di uno fra i cosiddetti “big killer”, ovvero le patologie neoplastiche soggette alla più elevata mortalità, mostra un elevato trofismo per il tessuto osseo.

Lo scheletro rappresenta pertanto una sede privilegiata di metastatizzazione per questi tumori. La presenza di metastasi a distanza costituisce un fattore prognostico estremamente sfavorevole, tuttavia, una diagnosi precoce di tali sequele permette un approccio in grado di migliorare la qualità della vita del paziente.

La ricerca di lesioni osteolitiche in corso di follow-up è complessa: indagini come la SPECT (una tecnologia dell’ambito della medicina nucleare, analogamente alla PET), ma anche RMN o semplici radiografie non possono essere indicate in assenza di una sintomatologia associata, tendenzialmente suggestiva di lesione in fase avanzata.

Il carcinoma del polmone è senza dubbio uno dei più importanti tumori osteofili: diversi studi hanno sperimentato il potenziale dei vari marker nel follow-up di questi pazienti. Un interessante lavoro cinese, pubblicato nel 2013 su Clinica Chimica Acta, ha documentato l’efficacia della fosfatasi alcalina ossea (della quale ha anche indicato un cut-off ottimale, pari a 21.8 μg/L), soprattutto quando incrociata con un marker di riassorbimento, come ad esempio l’enzima osteoclastico TRACP 5b.

Tra le diverse patologie ossee, il più deciso innalzamento del marcatore è stato registrato nello studio della malattia di Paget. La fosfatasi alcalina ossea può infatti aumentare da 10 fino a 25 volte rispetto alla norma; per confronto, nel rachitismo si osserva un incremento nell’ordine delle 2-4 volte (con normalizzazione a seguito della terapia, che consiste nella supplementazione di vitamina D), aumento moderato nel caso dell’osteomalacia, infine valori generalmente nella norma nel caso dell’osteoporosi. Ciò indica come, nella malattia di Paget, l’iperresponsività da parte degli osteoclasti induca una imponente risposta osteoblastica, la quale si esprime anche nell’espressione del marcatore sierico.

In ultima analisi, è bene osservare che la fosfatasi alcalina ossea, in quanto marcatore specifico della sintesi, è sottoposta a variazioni anche nel contesto di processi fisiologici o parafisiologici.

Un soggetto pediatrico in fase di crescita presenta un livello sierico superiore di 1.5-2.5 volte quello dell’adulto.

Diversi studi hanno correlato l’andamento del marcatore alla prognosi della fase riparativa delle fratture: il più recente è quello di Angik (Journal of Datta Meghe Institute of Medical Sciences University, 2016), che ha correlato il valore sierico con l’aspetto radiografico di fratture a carico del massiccio facciale.

Letteratura di approfondimento sulla fosfatasi alcalina ossea

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24055775

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3755844/

https://www.researchgate.net/publication/305266280_Assessment_of_bone_specific_alkaline_phosphatase_BAP_as_a_prognostic_markers_in_healing_of_maxillofacial_fractures

https://pacbio.com/biomarker/assay-detail/13/

Mineralometria ossea computerizzata e densitometria ossea

Cristiana Bernini
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Mineralometria ossea computerizzata e densitometria ossea

L’obiettivo dell’applicazione delle tecniche di imaging all’osteoporosi come densitometria ossea e la mineralometria, è quello di porre diagnosi nelle fasi precoci del danno osteoporotico, differenziare i pattern di alterazione ossea, predire il rischio di fratture (che rappresentano un forte fattore connesso alla morbilità e anche alla mortalità di questi pazienti) e indirizzare sia il trattamento che il follow-up.

Sorvolando sulla radiologia convenzionale, si considerino alcune tecniche di mineralometria ossea computerizzata (MOC), ossia volte nello specifico alla valutazione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD). Questa variabile dipende dal picco di massa ossea raggiunto allo zenit dello sviluppo, copre per il 60-80% della resistenza meccanica dell’osso e varia sulla base di fattori ormonali, genetici, nutrizionali, patologici e farmacologici.

Densitometria ossea: come viene distinta

  • BMD totale: densità minerale di tutto il materiale contenuto all’interno del rivestimento periostale e/o delle superfici articolari;
  • BMD compartimentale: quantitativo di minerale contenuto all’interno del comparto osseo corticale o di quello trabecolare, in altre parole la massa di minerale per unità volume di osso corticale o trabecolare, appunto;
  • BMD materiale: grado di mineralizzazione della matrice organica ossea.

Comprendere al meglio quale di questi dati sia valutato da una metodica d’indagine è fondamentale, perché da ciò deriva l’indicazione all’uso dell’esame stesso. Nel complesso, la BMD ha un potere predittivo pari a quello della pressione arteriosa per lo stroke e superiore a quello della colesterolemia per l’infarto miocardico. Risulta ancora più utile se soppesata con altri dati clinici.

Mineralometria ossea computerizzata: stato dell’arte

Qui di seguito verrà brevemente elencato lo stato attuale dell’arte nella MOC, con uno sguardo alle possibili prospettive.

Dual energy x-ray absorptiometry (DXA o DEXA): disponibile a partire dall’ultima parte degli anni ’80, è oggi la più diffusa e riproducibile tecnica di indagine quantitativa della BMD, nonché il gold standard nella diagnostica non invasiva dell’osteoporosi. Per l’OMS, infatti, è solo a questi valori densitometrici che è applicabile il T-score diagnostico di osteoporosi.

La DXA valuta il contenuto minerale osseo (bone mineral content, BMC) proiettato su di una superficie: ciò che se ne è ottiene è appunto il BMD. Le tecniche attuali possono essere condotte a livello centrale (rachide lombare da L1 a L4), del femore prossimale e, in casi selezionati, dell’avambraccio.

L’indagine è rapida e produce un’immagine di risoluzione ragionevole, al netto di un livello di radiazioni contenuto (0.1-6.0 μSv).

Lo status fratturativo viene oggi valutato grazie alla completa integrazione all’interno della MOC-DXA della tecnica MXA di morfometria vertebrale.

Il trabecular bone score (TBS) rappresenta un ulteriore tool della DXA lombare, indicativo della micro-architettura ossea e potenzialmente in grado di migliorare la predittività fratturativa.

Quantitative computerized tomography (QCT)

Con la comune TC è possibile misurare, sia a livello totale che periferico, la BMD totale ma anche quella compartimentale, essendo essa in grado di separare le componenti corticale e trabecolare. La seconda è la determinante principale della resistenza compressiva vertebrale.

I valori possono essere espressi in termini assoluti, ma anche come Z-score e T-score. Ha un ottimo valore predittivo rispetto alle fratture vertebrali nella donna in fase post-menopausale e, in più, ha buona sensibilità nel valutare l’andamento della BMD in corso di follow-up.

L’impiego della QCT vertebrale/assiale è parzialmente limitato dalle alte dosi radianti, che raggiungono i 100 μSv; non la forma periferica (pQCT), che si attesta sui 5 e che è peraltro in grado di rilevare alcuni parametri geometrici collegati con la resistenza dell’osso.

Lo sviluppo dell’HR-QCT, ovvero l’indagine ad alta risoluzione (attestabile sugli 80-100 μm), è in grado di dettagliare ulteriormente l’indagine, aggiungendo aspetti come spessore della corticale, separazione e numero delle trabecole.

Quantitative ultrasound (QUS)

Si tratta di una metodica a basso costo, soprattutto dal punto di vista biologico, in quanto radiation-free. La tecnica misura, solitamente a livello falangeo e calcaneare, due parametri quantitativi – velocità ed attenuazione dell’onda ultrasonora – indirettamente correlati alla qualità ossea. Anche i risultati QUS sono esprimibili in termini assoluti e come Z-score e T–score. Allo stato attuale dell’arte, non rappresenta un esame di primo livello, anche se l’obiettivo futuro sarebbe per alcuni quello di proporla come singolo test predittivo del rischio fratturativo.

Risonanza magnetica

Le possibili applicazioni della risonanza magnetica non si basano tanto sull’osso, quanto sull’andamento del midollo osseo – e in particolare del rapporto liquido-grasso del suo contenuto – nel paziente con osteopenia e osteoporosi.

Letteratura di approfondimento sulla densitometria ossea

http://www.jgerontology-geriatrics.com/wp-content/uploads/2016/09/04-Guglielmi-2.pdf

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26138836

https://www.siommms.it/wp-content/uploads/2015/11/Linee-guida-OP_2015.pdf

Ipoparatiroidismo: clinica, epidemiologia e terapia

Cristiana Bernini
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Ipoparatiroidismo: clinica, epidemiologia e terapia

L’ipoparatiroidismo si esprime clinicamente in ragione dell’ipocalcemia che da esso deriva e, in modo particolare, a seconda della modalità di insorgenza. Ad esempio, un paziente che soffre di una forma cronica di ipoparatiroidismo dall’infanzia può essere in grado di adattarsi anche una ipocalcemia inferiore a 7.0 mg/dl (valori di riferimento 8.5 – 10.5 mg/dl), rimanendo in uno stato sostanzialmente subclinico. In altri casi, la clinica può rendersi positiva con una riduzione più modesta rispetto al limite inferiore.

La sintomatologia è pertanto soggetta a differenze in termini di gravità. In uno quadro moderato si potranno trovare intorpidimento e formicolio alle estremità o alla regione periorale, crampi muscolari e affaticamento. Segni neurologici già presenti possono aggravarsi ulteriormente. I segni di Trousseau e di Chvostek sono assai curiosi e, nel contempo, tra i più suggestivi di ipocalcemia. Ad essi è stato dedicato un articolo a carattere monografico. 

La tetania rappresenta la presentazione estrema di una condizione severa, che può manifestarsi anche con alterazioni della coscienza e confusione disturbi del ritmo cardiaco e insufficienza cardiaca congestizia, bronco e laringospasmo.

Epidemiologia ed eziologia dell’iperparatiroidismo

Dal punto di vista dell’epidemiologia, i dati statunitensi riferiscono di un’incidenza di 24-37/100000 soggetti all’anno, con una prevalenza stimata di 60-80000 pazienti nella stessa popolazione. 3/4 dei pazienti sono over-45 e, con le stesse proporzioni, la problematica interessa maggiormente donne.

La causa più comune di ipoparatiroidismo risulta essere quella iatrogena, secondaria a chirurgia del collo (complicanza attendibile nel 7-36% dei casi), soprattutto di ambito oncologico. Le tipologie di intervento, nello specifico, sono tiroidectomie totali (38%), paratiroidectomie (21%), tiroidectomie parziali (9%) e altri interventi di chirurgia cervicali). Un dato clinico a cui prestare particolare attenzione è rappresentato dai livelli di vitamina D, un deficit della quale può condurre a ipoparatiroidismo postoperatorio: alcuni autori suggeriscono di mantenerne un livello preoperatorio adeguato (>20 ng/dl).
Le condizioni ereditarie di ipoparatiroidismo sono molteplici e comprendono, ad esempio, la sindrome autoimmune polighiandolare (APS-1) e la sindrome di Bartter. A queste si aggiunge una serie di altre patologie rare non ereditarie, che portano a distruzione ghiandolare in seguito a irradiazione o malattie infiltrative (emocromatosi e Wilson, granulomi e tumori metastatici). Sono anche contemplati una forma neonatale e uno pseudoipoparatiroismo.

L’approccio terapeutico oggi di riferimento beneficia di diverse evidenze e addirittura di tre linee guida differenti. Il razionale consiste in monitoraggio della calcemia (da riportare a 8.0–9.0 mg/d e controllo i sintomi, se possibile prevenendo complicanze come quelle renali. La terapia di base consente nella supplementazione di calcio, vitamine D3 e 4 e, se necessario, magnesio.

Stanno emergendo nuovi trattamenti, quali l’analogo di sintesi del paratormone (hPTH 1-34 ,teriparatide) e il paratormone ricombinante (hPTH 1-84).

Letteratura di approfondimento sull’ipoparatiroidismo

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5237638/pdf/fendo-07-00172.pdf

 

Ipofosforemie: approccio diagnostico e terapia

Redazione Bonehealth
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Ipofosforemie: approccio diagnostico e terapia

Nello screening osteo-metabolico del paziente adulto osteoporotico, il dosaggio della fosfatemia riveste una grande importanza. Il calcolo di RTP permette la distinzione tra ipofosfatemia dovuta a malassorbimento intestinale e ipofosfatemia causata da perdita renale, che può essere non mediata da FGF23 o mediata da FGF23 (in questo caso va esclusa la TIO) Per la risoluzione del quadro osteomalacico, prima di iniziare qualsiasi terapia anti-riassorbitiva, è mandatoria la terapia di supplementazione.

Approccio diagnostico al paziente con ipofosfatemia

Di fronte al riscontro biochimico di ipofosfatemia (valore di fosforo inferiore a 2,7- 2,5 mg/dl, se la fosforemia è espressa in mmol/L è necessario dividere per 0,323 per ottenere il valore in mg/dl), la prima cosa da valutare è la presenza o assenza di sintomi:

  • un lieve abbassamento dei valori di fosforemia è in genere asintomatico, talvolta possono essere presenti astenia o debolezza muscolare;
  • il primo segno clinico di una ipofosfatemia cronica può essere un evento fratturativo in ambito di un quadro di osteomalacia misconosciuta;
  • in caso di ipofosfatemia severa e/o acuta (fosforemia <1,5 mg/dl), il quadro clinico può invece essere rilevante e drammatico con grave miopatia, fratture multiple, encefalopatia fino al coma e cardiomiopatia con scompenso di circolo.

Ridotto assorbimento intestinale o ipofosfatemia da perdita renale?

Dopo la valutazione della presenza o meno di sintomatologia clinica, lo step successivo è quello di comprendere la causa ezio-patogenetica, che in primis significa distinguere fra ipofosfatemia da ridotto assorbimento intestinale versus ipofosfatemia da perdita renale. 

Tale distinzione avviene attraverso l’utilizzo di un algoritmo on-line (1) che richiede l’inserimento di 4 parametri biochimici (fosfatemia, fosfaturia spot, creatininemia, creatininuria spot) permettendo di calcolare il riassorbimento tubulare massimo del fosforo per unità di filtrato glomerulare (TmP/GFR: valore normale 2,5-4,5 mg/dl) e la percentuale del riassorbimento tubulare del fosforo (RTP: valore normale 82-90%).

Un basso valore di RTP orienta per una perdita renale mentre un valore normale/alto orienta per un malassorbimento intestinale; in caso di ipofosfatemia da perdita renale, il dosaggio di FGF23 (oggi disponibile in alcuni laboratori analisi) permette di differenziare le forme mediate da FGF23 da quelle non mediate da FGF23.

Cause di ipofosfatemia suddivise per meccanismo fisiopatologico

Cause di ipofoosfatemia
Cause di ipofoosfatemia (2)

Terapia della ipofosfatemia

La terapia della ipofosfatemia consiste nella somministrazione orale o endovena di
fosforo elementare, con alcune importanti raccomandazioni:

  • il fosforo ev dovrebbe essere usato con cautela per il rischio di ipocalcemia acuta e
    iperfosfatemia da ipercorrezione ed evitato nei pazienti iper/ipocalcemici
  • il fosforo per os è la più sicura forma di trattamento e deve essere la prima scelta
  • la supplementazione di fosforo per os/ev aggressiva può determinare severa ipocalcemia e l’insufficienza renale cronica può aumentare il rischio di ipocalcemia
  • i sali di fosfato usati nella pratica clinica sono potassio e sodio fosfato
  • sali di potassio fosfato non dovrebbero essere usati in caso di iperpotassiemia e/o insufficienza renale cronica
  • l’ipofosfatemia da perdita renale mediata da FGF-23 richiede come terapia sia il fosforo sia il calcitriolo in quanto l’FGF23 determina da un lato perdita renale di fosforo e dall’altro inibizione della sintesi renale di 1,25OHD3.

Prodotti disponibili in commercio

  • per la somministrazione EV: Esafosfina (D-fruttosio- 1,6-difosfato) flaconi da 0,5 gr/10 ml, 5 gr/50 ml, 10 gr/100 ml; la dose/die varia da 70 a 160 mg/Kg di principio attivo pari a 1-2 flaconi al giorno di Esafosfina 5 gr/50 ml (velocità di infusione 10 ml/min);
  • per la somministrazione per OS:
    KPHOS bustine (1 bustina = 250 mg di fosforo elementare + potassio 13 mEq);
    Phosphate Sandox cpr effervescenti (1 cpr = 500 mg di fosforo elementare + potassio 3,1 mEq);
    Reducto-spezial cpr (1 cpr = 612 mg di fosforo elementare), questi 2 ultimi disponibili in Svizzera.

Dosaggi della supplementazione di fosforo elementare nella forma acuta, nella refeeding syndrome e nella forma cronica

Terapia della ipofosfatemia
Dosaggi della supplementazione di fosforo elementare nella forma acuta, nella refeeding syndrome e nella forma cronica (2)

TIO (Tumor induced osteomalacia)

Un discorso a parte merita questa rara condizione clinica caratterizzata da una produzione di FGF23 da parte di tumori mesenchimali, spesso di difficile localizzazione, che può causare quadri di severa osteomalacia fratturativa e che richiede un trattamento combinato con fosforo e calcitriolo.

Caratteristiche cliniche e principi di terapia nella Tumor induced osteomalacia (TIO)

Tumor induced osteomalacia (TIO): clinica e terapia
Caratteristiche cliniche e principi di terapia nella Tumor induced osteomalacia (TIO) (3,4)

Conclusione

Nello screening osteo-metabolico del paziente adulto osteoporotico il dosaggio della  fosfatemia riveste una grande importanza; di fronte al riscontro biochimico di un basso livello ematico di fosforo (< 2,5 mg/dl o ancora meglio < 2,7 mg/dl), il calcolo del riassorbimento tubulare del fosforo (RTP) tramite l’algoritmo on-line permette da subito di distinguere la forma da malassorbimento intestinale da quella da perdita renale (la più frequente nella pratica clinica), quest’ultima da porre in diagnosi differenziale con il dosaggio di FGF23 (oggi disponibile in alcuni laboratori) fra perdita renale mediata da FGF23 versus perdita renale non mediata da FGF23; in caso di perdita renale mediata da FGF23, in base alla clinica e alla storia anamnestica, è sempre necessario escludere la TIO con imaging di I livello (PET con Gallio68) e valutare una storia di rachitismo infantile che potrebbe orientare verso una forma geneticamente determinata. La terapia di supplementazione è mandatoria per la risoluzione del quadro osteomalacico prima di iniziare una qualsiasi terapia anti-riassorbitiva (amino-bisfosfonati, denosumab); inoltre, in considerazione del fatto che le terapie anti-osteoporotiche possono durare, nei pazienti ad alto rischio fratturativo, fino anche a 10 anni, il follow-up biochimico, al pari della calcemia e della 25OHD3, deve sempre prendere in considerazione anche i livelli di fosforemia che se declinano in modo significativo in corso di terapia anti-riassorbitiva devono essere inquadrati dal punto di vista diagnostico e terapeutico.

Per approfondire

L’omeostasi del fosforo

Bibliografia

  1. Tubuläres Maximum der Phosphatrückresorption/TmP/GFR
  2. Imel EA, Econs MJ. Approach to the hypophosphatemic patient. J Clin Endocrinol
    Metab. 2012 Mar;97(3):696-706.
  3. Florenzano P, Gafni RI, et al. Tumor-induced osteomalacia. Bone Rep. 2017 Sep
    20;7:90-97.
  4. Chong WH, Molinolo AA, Chen CC, Collins MT. Tumor-induced osteomalacia.
    Endocr Relat Cancer. 2011 Jun 8;18(3):R53-77.

Malattie cardio-vascolari e chirurgia implantare

Redazione Bonehealth
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Malattie cardio-vascolari e chirurgia implantare

Il paziente candidato ad interventi di chirurgia implantare  deve essere sottoposto ad un’accurata valutazione clinica, che ha lo scopo di indagare lo stato generale di salute del paziente. Con il crescente invecchiamento della popolazione, l’odontoiatra intercetta sempre più spesso pazienti in età medio-avanzata o senile, con un’alta prevalenza di patologie croniche fra cui occupano un posto rilevante le malattie dell’apparato cardio-vascolare.

Per i pazienti con storia di cardiopatia ischemica, pregressa sostituzione valvolare mitralica e/o aortica e vasculopatia cerebrale cronica è necessario valutare una possibile controindicazione alla chirurgia implantare legata ad un maggior rischio di sanguinamento (pazienti in terapia anticoagulante orale), di aritmia e di endocardite batterica (1).

Le evidenze della letteratura hanno fornito risultati confortanti in relazione alla osteointegrazione implantare nei pazienti affetti da patologia cardio-vascolare.

Khadivi et al hanno valutato retrospettivamente 246 pazienti sottoposti a chirurgia implantare (39 pazienti con patologia cardio-vascolare, 98 pazienti sani come gruppo di controllo e 109 pazienti con storia di malattie sistemiche non cardio-vascolari) dimostrando l’assenza di una differenza significativa nel tasso di fallimento implantare nei 3 gruppi di pazienti (2).

Alsaadi et al, al fine di studiare l’influenza di fattori locali e sistemici sul fallimento implantare, hanno valutato retrospettivamente 700 pazienti trattati con impianti ossei presso il Dipartimento di Periodontologia dell’Ospedale Universitario di Lovanio; lo studio ha incluso tutti gli impianti che non sono andati incontro a fallimento precoce e quelli per i quali è stato possibile fare una valutazione a 2 anni di distanza dal loro posizionamento; sono stati analizzati i dati di 412 pazienti (240 donne) per un totale di 1.514 impianti e per ogni paziente è stata raccolta un’attenta anamnesi con particolare riguardo a fattori endogeni (ipertensione arteriosa sistemica, coagulopatie, osteoporosi, distiroidismo, chemioterapia, diabete mellito di tipo 1 e 2, malattie infiammatorie croniche intestinali), fattori locali (qualità e quantità dell’osso, lunghezza/diametro/localizzazione degli impianti, tipo di edentulismo, radioterapia), tabagismo e grado di sterilità durante la chirurgia orale; i risultati dello studio hanno dimostrato che la radioterapia, il diametro e la localizzazione degli impianti hanno condizionato significativamente il fallimento impiantare mentre il tabagismo e le malattie sistemiche non sembrano essere fattori determinanti nella eziologia del fallimento implantare tardivo (3).

Per quanto riguarda l’anestesia in corso di chirurgia implantare, le evidenze della letteratura hanno dimostrato che la sedazione ottenuta attraverso la somministrazione endovenosa di midazolam previene il rialzo pressorio ma non il rischio di aritmie cardiache nei pazienti affetti da patologia cardio-vascolare (4,5).

Nei pazienti candidati a chirurgia implantare e per i quali esiste una anamnesi positiva per patologia cardio-vascolare, valgono le seguenti importanti raccomandazioni (Tabella 1): eseguire un’attenta valutazione medica anamnestica preliminare, evitare se possibile l’anestesia generale (valutando tuttavia caso per caso il rischio anestesiologico secondo le linee guida internazionali, 6), eseguire una adeguata profilassi dell’endocardite batterica nei pazienti a rischio (7,8) e infine nei pazienti in terapia anticoagulante orale valutare lo swicth alla terapia eparinica quando indicato (9). Va comunque sottolineato che la misura in assoluto più efficace per la profilassi del’endocardite batterica in ambito odontoiatrico rimane una scrupolosa igiene orale con la bonifica di foci infetti; i pazienti ad alto rischio per endocardite secondo la tabella sottoriportata dovrebbero sottoporsi a controllo odontoiatrico almeno due volte l’anno; gli altri almeno una volta all’anno (7). Per quanto riguarda il trattamento antitrombotico (antiaggregante o anticoagulante) il mantenimento o la sospensione dello stesso deve essere vautato bilanciando da un lato il rischio trombotico della sospensione e dall’altro il rischio emorragico della prosecusione del trattamento in relazione al rischio di sanguinamento della procedure stessa. Nei casi quindi ad alto rischio di sanguinamento le modalità della gestione perioperatoria del trattamento nel singolo caso andranno preventivamente concordate con il cardiologo curante,

 

Tabella 1. Raccomandazioni relative alla chirurgia orale e implantare nei pazienti affetti da patologia cardio-vascolare.

 

Esiste una controindicazione alla chirurgia implantare nei pazienti affetti da patologia cardio-vascolare? No, tuttavia è necessario eseguire un’attenta valutazione medica anamnestica preliminare
Esiste una controindicazione alla anestesia generale nei pazienti affetti da patologia cardio-vascolare? Esiste una controindicazione relativa in quanto è raccomandato di evitare se possibile l’anestesia generale.
Esistono specifiche raccomandazioni per la profilassi della endocardite batterica? La profilassi antibiotica* deve essere eseguita solo nei pazienti ad elevato rischio di endocardite** che vengono sottoposti a procedure odontoiatriche a rischio di significativa batteriemia***
Esistono specifiche raccomandazioni nei pazienti in terapia anticoagulante orale? Sì in quanto è necessario valutare lo swicth alla terapia eparinica quando indicato oppure la temporanea sospensione dei nuovi anticoagulanti orali

*amoxicillina 2 gr per os 30-60 minuti prima della procedura; se allergia alle penicilline: clindamicina 600 mg per os 30-60 minuti prima della procedura. Non è necessaria una seconda dose a distanza.

**protesi valvolare cardiaca (incluse quelle impiantate per via percutanea) o presenza di materiale protesico impiantato nella riparazione di valvole native, pregresso episodio di endocardite infettiva, cardiopatia congenita cianogena oppure corretta con materiale protesico (sia impiantato chirurgicamente che transcatetere) fino a sei mesi dopo la procedura oppure per sempre se residua shunt o rigurgito valvolare. (per maggiori dettagli vedi voce bibliografica 7)

***procedura odontoiatrica che richiede la manipolazione della regione gengivale o periapicale del dente o la perforazione della mucosa orale

 

Bibliografia

1.Diz P, Scully C, Sanz M.Dental implants in the medically compromised patient. Dental implants in the medically compromised patient.J Dent. 2013 Mar;41(3):195-206.

2.Khadivi V, Anderson J, Zarb GA. Cardiovascular disease and treatment outcomes with osseointegration surgery. Journal of Prosthetic Dentistry 1999;81:533–6.

3.Alsaadi G, Quirynen M, Koma´rek A, van Steenberghe D. Impact of local and systemic factors on the incidence of late oral implant loss. Clinical Oral Implants Research 2008;19: 670–6.

4.Taguchi T, Fukuda K, Sekine H, Kakizawa T. Intravenous sedation and hemodynamic changes during dental implant surgery. International Journal of Oral and Maxillofacial Implants 2011;26:1303–8.

5.Romano MM, Soares MS, Pastore CA, Tornelli MJ, de Oliveira Guare´ R, Adde CA. A study of effectiveness of midazolam sedation for prevention of myocardial arrhythmias in endosseous implant placement. Clinical Oral Implants Research 2012;23:489–95.

  1. Kristensen SD, Knuuti J, Saraste A et al. 2014 ESC/ESA guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management. The joint task force on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of anestesiology (ESA). Eur Heart J 2014;35:2383-2431

7.Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ et al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur Heart J. 2015 Nov 21;36(44):3075-128.

8.Wilson W, Taubert KA, Gewitz M et al; American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease Committee, Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; American Dental Association. Prevention of infective endocarditis: guidelines from the American Heart Association: a guideline from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease Committee, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. J Am Dent Assoc. 2007 Jun;138(6):739-45, 747-60.

9.Gregorio Guabello. Terapia antiaggregante e terapia anticoagulante orale: reali controindicazioni alla chirurgia implantare?. Quintessenza Internazionale e JOMI. Anno 31. Numero 3. 2015.

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