L’iperparatiroidismo primario è una condizione caratterizzata da elevati livelli di calcemia con valori di paratormone elevati o inappropriatamente normali. Un elevato livello di paratormone, quindi, non rimanda sempre a una diagnosi di iperparatiroidismo primario e va sempre posto in diagnosi differenziale con altre alterazioni del metabolismo fosfocalcico.
Ipofosfatasia nell’adulto
L’ipofosfatasia è una malattia metabolica rara, causata da mutazioni del gene della fosfatasi alcalina tessuto non specifica, che provocano un’alterazione dell’attività enzimatica. Le manifestazioni cliniche principali sono a carico di ossa e denti.
I farmaci per l’osteoporosi: nozioni per l’odontoiatra
L’odontoiatra, nella sua pratica clinica quotidiana, ha sempre più spesso come target pazienti in età medio-avanzata o senile, con un’alta prevalenza di patologia osteoporotica (ad esempio donne in post-menopausa) e in terapia con farmaci osteotrofici; inoltre è nota in letteratura una possibile, anche se non univoca, associazione fra alcuni di questi farmaci e l’insorgenza di una temibile complicanza, l’osteonecrosi delle ossa mascellari e/o della mandibola (osteonecrosis of the jaw ONJ), una forma di osteomielite quasi sempre legata a una infezione da Actinomiceti, che in genere riguarda pazienti che si sottopongono a interventi sul cavo orale con esposizione del tessuto osseo (estrazioni dentali, chirurgia implantare).
Ne consegue che l’odontoiatra debba acquisire la conoscenza circa i fondamenti della attuale terapia farmacologica per l’osteoporosi, per distinguere fra le differenti tipologie di trattamento e per poter riconoscere quei pazienti per i quali richiedere una valutazione osteo-metabolica pre-chirurgia orale ad opera di uno specialista del metabolismo minerale ed osseo (reumatologo, endocrinologo, internista, ortopedico, geriatra), con il fine di portare il paziente alla chirurgia implantare nelle migliori condizioni clinico-farmacologiche, ottimizzando la qualità dell’atto chirurgico e abbattendo al minimo il rischio di fallimento implantare.
Questa rubrica si propone di fornire all’odontoiatra i fondamenti inerenti la farmacodinamica, le indicazioni, i dosaggi dei principali farmaci attualmente utilizzati per il trattamento dell’osteoporosi.
I farmaci per il trattamento dell’osteoporosi classicamente si suddividono in 3 grandi categorie: farmaci anti-riassorbitivi (estrogeni, bisfosfonati, denosumab), farmaci anabolizzanti (teriparatide), e farmaci dual-acting con azione combinata anti-riassorbitiva e anabolizzante (stronzio ranelato). I bisfosfonati (antiriassorbitivi) sono i farmaci “storici” per il trattamento della osteoporosi, denosumab è un nuovo potente antiriassorbitivo con un meccanismo d’azione innovativo e diverso rispetto a quello dei bisfosfonati, teriparatide è un farmaco anabolizzante che rappresenta la nuova attuale frontiera di terapia per i pazienti ad alto rischio fratturativo.
I farmaci anti-riassorbitivi sono così chiamati in quanto svolgono la loro azione attraverso una inibizione degli osteoclasti, che sono le cellule deputate fisiologicamente al riassorbimento osseo, necessario per il mantenimento della omeostasi calcica all’interno dell’organismo.
La terapia ormonale sostitutiva (TOS) con estrogeni ha lo scopo di contrastare il fisiologico calo estrogenico tipico della post-menopausa, che è responsabile dell’aumento di citochine pro-infiammatorie (IL-I, TNF, IL- VI) e dell’attivazione delle cellule T con conseguente liberazione di RANK ligando, il principale mediatore della osteoclastogenesi. Le indicazioni alla TOS sono sostanzialmente tre: la paziente sintomatica per disturbi vasomotori o per secchezza vaginale, la “premature ovarian failure” (POF) prima dei 40 anni e la menopausa precoce fra i 40 e i 45 anni; l’osteoporosi post-menopausale non rappresenta una indicazione alla terapia sostitutiva, in relazione ai potenziali rischi oncologici peraltro non confermati in modo omogeneo dai diversi studi clinici.
I bisfosfonati si legano ai cristalli di idrossiapatite della matrice e si concentrano all’interfaccia osteoclasta-matrice ossea (sede del riassorbimento osseo), dove vengono internalizzati negli osteoclasti (endocitosi in corso di riassorbimento osseo) nei quali svolgono azione citotossica inducendone l’apoptosi cellulare.
I non-amino bisfosfonati (etidronato e clodronato) vengono incorporati in ATP-analoghi non idrossilabili, che interferiscono con l’attività mitocondriale degli osteoclasti inducendone la lisi cellulare. Gli amino-bisfosfonati (alendronato, risedronato, ibandronato, zoledronato) bloccano la FPP (farnesil-pirofosfato)-sintetasi necessaria per la funzione cellulare degli osteoclasti (inibizione della prenilazione delle proteine e assente formazione dell’orletto a spazzola) inducendone l’apoptosi cellulare. I bisfosfonati sono utilizzati in generale per il trattamento della osteoporosi post-menopausale e per la osteoporosi da glucocorticoidi, alcuni di essi sono registrati anche per il paziente di sesso maschile (alendronato, risedronato, zoledronato). E’ oggetto di dibattito la durata della terapia con bisfosfonati, in relazione alla bilancia fra l’efficacia (guadagno di densità minerale ossea e riduzione del rischio di frattura) e la safety (potenziale comparsa di effetti collaterali in particolare ONJ e fratture atipiche del femore); sono numerosi i dati della letteratura circa una associazione fra bisfosfonati e questi 2 effetti collaterali, tuttavia tale associazione non è univoca in quanto queste complicanze posso verificarsi anche in pazienti che non hanno mai assunto bisfosfonati in presenza di comorbilità concomitanti. Per alcuni bisfosfonati (ad esempio alendronato) esistono dati di efficacia e safety fino a 10 anni di trattamento continuativo.
Denosumab è un anticorpo monoclonale umano anti-RANK ligando, che è la citochina responsabile della attivazione dei pre-osteoclasti e della loro trasformazione a osteoclasti maturi; ne consegue che mentre i bisfosfonati svolgono un’azione citotossica su osteoclasti maturi, denosumab inibisce a monte la trasformazione degli osteoclasti in cellule mature e attive. Denosumab è registrato per il trattamento della osteoporosi post-menopausale ad aumentato rischio di frattura e per la prevenzione della perdita di massa ossea in maschi affetti da K prostata in blocco androgenico (in quest’ultimo caso il farmaco è in fascia C). Trattandosi di un potente antiriassorbitivo, è nota anche per denosumab una possibile associazione con ONJ e fratture atipiche del femore, ma al momento i dati della letteratura sono ancora pochi e i casi documentati sono molto rari. Lo studio di estensione di denosumab è giunto a 8 anni di trattamento continuativo, confermando i dati di efficacia e safety.
Teriparatide è il frammento 1-34 del paratormone, ormone fisiologicamente coinvolto nella omeostasi calcica dell’organismo attraverso la sua nota azione di attivazione del riassorbimento osseo; mentre la secrezione continua di PTH (come si verifica nell’iperparatiroidismo primario) determina un aumento di RANK ligando e quindi riassorbimento osseo, la somministrazione sottocute intermittente del frammento 1-34 attraverso complesse azioni all’interno del microambiente osseo (aumento di osteoprotegerina, riduzione della apoptosi di osteoblasti e osteociti, aumento della differenziazione degli osteoblasti, ridotta differenziazione della cellula staminale mesenchimale in miociti e adipociti, aumento di IGF-I a livello osseo, inibizione della sclerostina), determina un effetto finale di neoformazione ossea, oltre ad un effetto anti-dolorifico utile nelle fratture vertebrali da fragilità con associata sindrome antalgica. Teriparatide è indicato nella osteoporosi nelle donne in post-menopausa e negli uomini ad aumentato rischio di frattura e nella osteoporosi indotta da una prolungata terapia con glucocorticoidi per via sistemica nelle donne e negli uomini ad aumentato rischio di frattura. Il suo utilizzo nella pratica clinica è tuttavia limitato in base alla rimborsabilità prevista dalla Nota 79 alle seguenti tre categorie di pazienti: pazienti non-responder, pazienti con fratture multiple vertebrali/femorali, pazienti con osteoporosi da glucocorticolidi in presenza di fratture. La durata del trattamento è di 2 anni, al termine dei quali si chiude la finestra anabolica e si impone di proseguire con un antiriassorbitivo alla scopo di non perdere il guadagno di massa osssea ottenuto. Il farmaco è ben tollerato, rara l’ipercalcemia in corso di trattamento.
Per quanto riguarda il ranelato di stronzio, la componente attiva del farmaco è lo stronzio, che viene assorbito sulla superficie cristallina e solo in misura limitata si sostituisce al calcio presente nei cristalli di idrossiapatite; le azioni dello stronzio dimostrate in vitro sono: azione diretta sugli osteoblasti (replicazione/attivazione) e osteoclasti (inibizione), stimolazione della produzione di osteoprotegerina e inibizione della produzione di RANK ligando, interazione con CASR (calcium-sensing-receptor) osseo. Il ranelato di stronzio è registrato per il trattamento della osteoporosi severa nella donna e nel maschio (T-score < -2,5 in presenza di una nota frattura da fragilità) ed è controindicato in caso di storia di tromboembolismo venoso e nei pazienti con storia di patologia cardio-vascolare. Lo studio di estensione è giunto fino a 10 anni di trattamento continuativo.
La tabella 1 riassume in modo schematico i farmaci attualmente in uso per il trattamento dell’osteoporosi, indicando nello specifico i differenti dosaggi utilizzati nel paziente osteoporotico e nel paziente oncologico con metastasi ossee (prevenzione degli eventi scheletrici) e quelli che hanno un possibile ruolo patogenetico nello sviluppo della ONJ. Tutti i farmaci anti-osteoporosi devono essere somministrati in concomitanza con supplementazione con calcio e vitamina D, se necessari.
Tabella 1. Farmaci anti-osteoporosi (osteotrofici)
| Bisfosfonati
(anti-riassorbitivi) |
Non-amino-bisfosfonati
Clodronato dose paz. osteoporotico: 100 mg im ogni 7-14 gg Amino-bisfosfonati* alendronato dose paz. osteoporotico: 70 mg per os alla settimana risedronato dose paz. osteoporotico: 35 mg per os alla settimana oppure 75 mg per 2 gg consecutivi al mese ibandronato dose paz. osteoporotico: 150 mg per os al mese zoledronato dose paz. osteoporotico: 5 mg ev/anno (Aclasta) dose paz. oncologico: 4 mg ev/3-4 settimane (Zometa) |
| Denosumab*
(anti-riassorbitivo) |
dose paz. osteoporotico: 60 mg sc/6 mesi (Prolia)
dose paz. oncologico: 120 mg sc/mese (X-Geva) |
| Anabolizzanti | Teriparatide (Forsteo)
dose paz. osteoporotico: 20 gamma sc/die per 24 mesi |
| Farmaci dual-acting
(antiriassorbitivi + anabolizzanti) |
Ranelato di stronzio
(Protelos, Osseor) dose paz. osteoporotico: 2 gr per os/die |
*Farmaci con possibile ruolo nella ONJ
Bibliografia
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Osteonecrosi mascellare: prevenzione e trattamento
E’ noto che la terapia con bisfosfonati indicata per malattie maligne (metastasi ossee, ipercalcemia maligna), con dosi decine di volte superiori a quelle utilizzate per la terapia dell’osteoporosi, si può associare ad un aumento del rischio (sino all’1-10%) di sviluppare una sindrome definita osteonecrosi delle ossa del cavo orale (osteonecrosis of the jaw, ONJ), una forma di osteomielite quasi sempre legata a una infezione da Actinomiceti. Questa patologia è stata osservata con estrema rarità (0,01-0,04%) anche in pazienti in trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi che si sottopongano ad interventi sul cavo orale con esposizione del tessuto osseo (estrazioni dentarie, interventi parodontali invasivi, implantologia) [1,2].
Nuovi farmaci attualmente utilizzati nella pratica clinica per il trattamento della osteoporosi (denosumab) e per il trattamento di seconda linea di numerose neoplasie (anti-angiogenici: sunitinib, sorafenib, bevacizumab, tacrolimus, talidomide) sono stati occasionalmente associati a casi di ONJ.
Alla luce di questo nuovo scenario farmacologico, sempre più variegato e complesso e in continua evoluzione, la Società Americana dei Chirurghi Orali e Maxillo-facciali nel Position Paper del 2014 inerente le linee guida per la prevenzione e il trattamento della ONJ (www.aaoms.org) [3], ha sostituito il vecchio acronimo BR-ONJ (bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw) con quello di MR-ONJ (medication-related osteonecrosis of the jaw) allo scopo di sensibilizzare la classe odondoiatrica alle nuove evidenze scientifiche che correlano la ONJ non solo ai bisfosfonati (peraltro sempre meno utilizzati nella pratica clinica) ma anche ai nuovi numerosi farmaci attualmente usati nel campo della patologia osteo-metabolica sia essa benigna o maligna.
Il suddetto Position Paper fornisce utili raccomandazioni in alcune categorie di pazienti.
Nel paziente oncologico candidato a terapia con bisfosfonato ev o a terapia anti-angiogenica o a RT testa-collo, si raccomanda la bonifica del cavo orale preventiva (se le condizioni sistemiche sono permissive) e uno stretto follow-up odontoiatrico in corso di terapia.
Nel paziente oncologico già in terapia con bisfosfonato ev o con farmaci anti-angiogenici, si pone una controindicazione alla chirurgia del cavo orale con esposizione di tessuto osseo alveolare (implantologia) e si consiglia di prediligere soluzioni conservative.
Per quanto riguarda il paziente osteoporotico in terapia con bisfosfonato per os (il più frequente nella pratica clinica), si pone attenzione alla durata della terapia anti-riassorbitiva e alla eventuale presenza di fattori di rischio: se la durata della terapia con bisfosfonato è < 4 anni e in assenza di fattori di rischio (steroide cronico/farmaci anti-angiogenici), non è ritenuta utile in questo caso la sospensione del bisfosfonato in previsione della chirurgia orale; se invece la durata della terapia con bisfosfonato è < 4 anni ed è presente un fattore di rischio (steroide cronico/ farmaci anti-angiogenici) oppure la durata della terapia con bisfosfonato è > 4 anni in presenza o assenza di un fattore di rischio, è ritenuta utile la sospensione del bisfosfonato in previsione della chirurgia orale almeno 2 mesi prima con riassunzione del farmaco dopo completa guarigione ossea (in genere 3 mesi). In corso di terapia con bisfosfonato orale per patologia osteo-metabolica benigna gli autori sottolineano l’importanza di mantenere un’accurata igiene orale e un periodico controllo odontoiatrico.
Nel paziente con diagnosi di ONJ, in relazione alla decisione di sospendere o meno il bisfosfonato, si distinguono 2 categorie di pazienti: nel paziente oncologico in terapia con bisfosfonato ev è ritenuto utile valutare con l’oncologo la sospensione del bisfosfonato in base al rapporto rischio/beneficio, nel caso invece di paziente osteoporotico in terapia con bisfosfonato per os è ritenuta d’obbligo la sospensione del bisfosfonato valutando il passaggio ad altro tipo di terapia osteotrofica.
Nel Position Paper non si fa riferimento ai pazienti in terapia con denosumab al dosaggio per osteoporosi (60 mg sc/6 mesi) oppure con zoledronato al dosaggio per osteoporosi (5 mg ev/anno), per questi pazienti non esistono linee guida ufficiali in relazione alla pratica clinica da seguire in caso di programmata chirurgia orale; negli studi registrativi relativi a denosumab e zoledronato al dosaggio per osteoporosi sono stati documentati solo rari sporadici casi di ONJ; in considerazione della farmacocinetica delle 2 molecole, il razionale potrebbe essere quello di sfruttare una finestra temporale fra le 2 somministrazioni del farmaco (ricordando comunque la sostanziale differenza fra lo zoledronato che in qualità di bisfosfonato ha un “effetto coda” e il denosumab che in qualità di farmaco “on-off” determina alla sua sospensione una rapida ripresa del rimodellamento osseo) ma mancano al momento evidenze scientifiche a supporto di questa strategia operativa.
Bibliografia
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3.Position Paper, American Association of Oral and MaxillofacialSurgeons, Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw—2014 Update. www.aaoms.org
Infezione da HIV: patologia osteo-metabolica e chirurgia implantare
L’avvento della HAART (highly active antiretroviral therapy) ha trasformato l’infezione da HIV (Human Immunodeficiency Virus) in una malattia cronica con una aspettativa di vita sovrapponibile a quella della popolazione generale: i pazienti HIV-positivi vivono più a lungo e nel corso della vita possono presentare co-morbilità età-relate come diabete mellito, neoplasie maligne, malattie cardio-vascolari, fragilità ossea (più del 50% dei pazienti HIV-positivi sono osteopenici/osteoporotici con aumentata incidenza del rischio di frattura) (1,2).
L’osteoporosi è definita come una malattia sistemica dello scheletro caratterizzata da una riduzione della massa ossea e da un deterioramento della microarchitettura del tessuto osseo con conseguente aumento del rischio di fratture da fragilità. La perdita di massa ossea può derivare da un aumento dell’attività degli osteoclasti (le cellule, di derivazione monocito-macrofagica, fisiologicamente deputate al riassorbimento osseo) come avviene ad esempio nella osteoporosi post-menopausale e nella osteoporosi in ambito di artrite reumatoide oppure da una riduzione dell’attività degli osteoblasti (le cellule, di derivazione mesenchimale, fisiologicamente deputate alla deposizione della matrice osteoide che viene successivamente mineralizzata tramite la deposizione di carbonato e fosfato di calcio) come avviene ad esempio nella osteoporosi senile e nella osteoporosi da glucocorticoidi (3,4).
In relazione alla chirurgia orale e implantare con esposizione del tessuto osseo, l’ infezione da HIV rappresenta ad oggi una controindicazione relativa ma non assoluta (5).
Nei pazienti HIV-positivi, ai fini della osteo-integrazione implantare, bisogna considerare fondamentalmente due fattori di rischio:
-la immunodepressione correlata alla riduzione numerica dei linfociti T CD4+
-la patologia osteo-metabolica correlata alla infezione da HIV e alla HAART.
Per quanto riguarda l’aspetto della immunodepressione, la controindicazione alla terapia implantare riguarda i pazienti con numero assoluto di linfociti T CD4+ inferiore a 400-500/mm3; in questi pazienti è molto importante valutare le co-morbilità e il tipo di terapia anti-retrovirale e considerare in casi selezionati la possibilità della chirurgia orale in corso di adeguata copertura antibiotica (6).
La patologia osteo-metabolica nei pazienti HIV-positivi è mediata fondamentalmente dai seguenti meccanismi: un’azione diretta del virus HIV e/o della HAART a livello dell’osso e la presenza di fattori concomitanti e co-morbilità associate (7,8) (Tabella 1).
Tabella 1. Fisiopatologia del danno osseo da HIV
| Fattore causale | Fisiopatologia |
| Azione diretta del virus HIV a livello osseo | Dis-regolazione immunitaria e infiammazione cronica che si esplica sia sugli osteoclasti nel senso di una loro attivazione con conseguente aumento del riassorbimento osseo sia sugli osteoblasti nel senso di una loro inibizione con conseguente riduzione della apposizione di nuova matrice osteoide |
| Azione diretta della HAART a livello osseo
-NRTIs (abacavir, emtricitabine, lamivudina, zidovudina) -NtRTIs (tenofovir) -PI (atazanavir, darunavir, fosamprenavir, lopinavir, ritonavir, tipranavir) |
Ripercussioni osteo-metaboliche attraverso meccanismi variegati e complessi e attualmente non completamente conosciuti |
| Fattori concomitanti e co-morbilità associate | -Malattie intercorrenti e loro terapia
-Ipogonadismo -Ipovitaminosi D e dieta ipocalcica -Malnutrizione -Terapia steroidea cronica -Tabagismo -Alcolismo -Vita sedentaria -Basso peso |
L’azione diretta del virus HIV a livello dell’osso è mediata da dis-regolazione immunitaria e infiammazione cronica e si esplica sia sugli osteoclasti nel senso di una loro attivazione con conseguente aumento del riassorbimento osseo sia sugli osteoblasti nel senso di una loro inibizione con conseguente riduzione della apposizione di nuova matrice osteoide. L’attivazione della osteoclasto-genesi è determinata da un duplice meccanismo: aumento della attività degli osteoclasti e aumento della differenziazione degli osteoclasti, quest’ultima mediata attraverso un’aumentata differenziazione della linea monocito-macrofacica in senso osteoclastico e un’aumentata produzione da parte di linfociti B e T di RANK-ligando (Receptor Activator of Nuclear Factor kappa-B Ligand) che è la principale citochina dell’osso che stimola la differenziazione dei pre-osteoclasti in osteoclasti maturi (9-13). L’inibizione della osteoblasto-genesi è determinata da un triplice meccanismo: induzione della apoptosi degli osteoblasti attraverso un meccanismo autocrino/paracrino mediato dal tumor necrosis factor (TNF)-alfa, riduzione della attività degli osteoblasti per riduzione della attività enzimatica della fosfatasi alcalina (enzima di membrana deputato alla mineralizzazione della matrice osteoide), riduzione della differenziazione degli osteoblasti attraverso attivazione del peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-gamma con viraggio della differenziazione della cellula staminale mesenchimale verso la linea adipocitaria anziché verso la linea osteoblastica (14-17).
La HAART è in genere costituita dalla combinazione di un inibitore nucleosidico/nucleotidico della trascrittasi inversa (nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTIs/NtRTIs) con un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (non–nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs) oppure con un inibitore della proteasi (protease inhibitors, PI). I farmaci anti-retrovirali possono avere ripercussioni osteo-metaboliche attraverso meccanismi variegati e complessi e attualmente non completamente conosciuti (18-26). L’effetto sull’osso degli anti-retrovirali di ultima generazione (inibitori dell’ingresso, entry inhibitors e inibitori della integrasi, integrase inhibitors) non sono ad oggi noti e rimangono da stabilire.
I fattori concomitanti e le co-morbilità associate che spesso complicano il decorso della infezione da HIV e che possono concorrere al danno osseo sono principalmente rappresentati da: malattie intercorrenti e loro terapia, ipogonadismo, ipovitaminosi D e dieta ipocalcica, malnutrizione, terapia steroidea cronica, tabagismo, alcolismo, vita sedentaria, basso peso (27-33).
Esistono evidenze che l’inizio precoce della HAART nella infezione da HIV possa attenuare la perdita di massa ossea in questo setting di pazienti, a riprova del fatto che, in una valutazione complessiva della fisiopatologia del danno osseo, giochino un ruolo preponderante la dis-regolazione immunitaria e la infiammazione cronica indotte dall’azione diretta del virus e le possibili co-morbilità associate, rispetto alla possibile azione sfavorevole della terapia anti-retrovirale (34).
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33.Kooij KW, Wit FW, Bisschop PH, et al; AGEhIV Cohort Study group. Low bone mineral density in patients with well-suppressed HIV infection: association with body weight, smoking, and prior advanced HIV disease. J Infect Dis. 2015 Feb 15;211(4):539-48.
34.Cotter AG, Mallon PW. The effects of untreated and treated HIV infection on bone disease. Curr Opin HIV AIDS. 2014 Jan;9(1):17-26.
Etilismo cronico e chirurgia implantare
L’etilismo cronico è definito come un’eccessiva ingestione volontaria di alcol etilico; si tratta di una malattia cronica recidivante cui contribuiscono diversi fattori quali la genetica, l’ambiente e lo stile di vita e che conduce a gravi conseguenze sia dal punto di vista sanitario che psicosociale (1).
Il parametro in grado di monitorare il fenomeno del consumo alcolico a rischio che tiene conto delle differenze legate al sesso e all’età della persona, è la cosiddetta unità alcolica (UA) che corrisponde a 12 grammi di etanolo, ovvero equivalente a un bicchiere piccolo (125 ml) di vino di media gradazione, o a una lattina di birra (330 ml) di media gradazione o a una dose da bar (40 ml) di superalcolico. L’INRAN (Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione), nelle sue Linee Guida per una Sana Alimentazione, considera moderata, in accordo con le indicazioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, una quantità giornaliera di alcol equivalente a non più di 2-3 unità alcoliche per l’uomo, non più di 1-2 unità alcoliche per la donna e non più di 1 unità alcolica per l’anziano (2).
L’etilismo cronico è associato a varie manifestazioni patologiche in ambito odontostomatologico: glossiti, periodontiti, carie ricorrenti, gengiviti, neoplasie del cavo orale e del faringe.
Le glossiti e periodontiti sono favorite anche da fattori concomitanti quali la scarsa igiene, la diminuzione delle difese locali, l’alterazione della secrezione salivare (xerostomia) e la malnutrizione. I consumatori di dosi cospicue di alcolici tendono a ridurre progressivamente la assunzione di cibo e quindi a contrarre carenze alimentari specifiche, in particolare deficit vitaminici (B1, B6, B12) e di oligoelementi, substrati ossidabili e di aminoacidi e acidi grassi essenziali concause dei danni biochimici e funzionali al fegato, al sistema nervoso centrale e al sistema immunitario. Un quadro clinico di glossite in stati carenziali presenta una lingua con lesioni rosse lineari o a macchia, depapillazione con arrossamento o pallore; si possono anche osservare ulcere orali o stomatiti angolari e afte ricorrenti (3).
Le evidenze della letteratura indicano una forte associazione tra l’alcol dipendenza e il rischio di sviluppare patologie di carattere odontoiatrico, come perdita, mancanza o rottura dei denti, carie ricorrenti, periodontiti e gengiviti, spesso con episodi di sanguinamento; in particolare nei casi di gengivite si verifica uno stato infiammatorio acuto, caratterizzato dalla distruzione di una o più papille interdentali e dalla rapida distruzione della gengiva; l’infiammazione può assumere carattere necrotizzante e talvolta si osserva erosione dentale da rigurgito (4,5). E’ necessario considerare che tra i forti alcolisti uno stato clinico generale fortemente compromesso, molto spesso peggiorato dall’abuso di sostanze stupefacenti, oltre che un contesto sociale e psicologico disincentivante, nel quale prevale una generale trascuratezza di sé e quindi una scarsa igiene orale, amplifica in senso negativo questi stati patologici. Oltre a ciò, il consumo cronico di etanolo in primis contribuisce in maniera significativa a creare un microambiente pro-infiammatorio a livello della cavità orale, creando quindi le premesse per un indebolimento generale dei denti e di tutto l’apparato parodontale annesso (6).
E’ nota l’associazione fra consumo cronico di alcol e tumori del cavo orale e del faringe. Il fumo di sigaretta, la scarsa igiene orale e la malnutrizione aumentano indipendentemente il rischio di tumore del tratto gastrointestinale superiore e l’alcol sembra modificare questi fattori di rischio con un effetto sinergico. La maggior parte (90%) dei tumori maligni del cavo orale sono carcinomi squamocellulari, ovvero tumori che originano dagli epiteli superficiali. Le sedi principalmente colpite sono il pavimento del cavo orale, la pelvi e i bordi linguali, il trigono retromolare, il palato molle (7,8). Delle neoplasie del cavo orale, la leucoplachia può rappresentare una lesione pre-cancerosa (il potenziale premaligno è più alto per quella verrucosa e ancora maggiore per quella disomogenea con un tasso di trasformazione maligna sopra il 20%) (9).
In relazione alla chirurgia orale e implantare, l’alcolismo rappresenta una possibile controindicazione; fattori di rischio spesso associati al consumo cronico di alcol e che possono influire negativamente sulla osteo-integrazione implantare sono principalmente rappresentati da: tabagismo, epatopatia cronica con diatesi emorragica, osteoporosi (l’alcol etilico agisce sfavorevolmente a livello osseo attraverso un’inibizione degli osteoblasti e un’attivazione degli osteoclasti), immunodepressione, malnutrizione (in particolare carenza di folato e vitamine del gruppo B) (10).
Evidenze in modelli animali hanno dimostrato una significativa compromissione della osteo-integrazione implantare in conigli sottoposti ad assunzione cronica di etanolo (11).
Nell’uomo uno studio prospettico ha indagato la possibile relazione fra la perdita ossea peri-implantare e il consumo cronico di alcol; sono stati arruolati 185 pazienti sottoposti al posizionamento complessivo di 514 impianti e seguiti nel tempo per un follow-up di 3 anni; l’analisi multivariata ha dimostrato che la perdita di osso marginale peri-implantare (valutata con ortopantomografia e tomografia) era associata in modo significativo alle seguenti condizioni di rischio: consumo giornaliero di etanolo superiore a 10 gr, tabagismo e placca/infiammazione gengivale (12). Gli autori concludono che l’alcolismo cronico non può essere considerato una controindicazione assoluta alla chirurgia orale e implantare, tuttavia va sottolineato come il paziente etilista sia a maggior rischio di complicanze e di conseguente fallimento implantare.
Bibliografia
1.American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, 2013.
2.Istituto Nazionale per gli Alimenti e la Nutrizione. Linee guida per una sana alimentazione italiana. Roma: Ministero delle Politiche Agricole e Forestali, INRAN; 2003.
3.Salvagnini M, Naccarato R. Alcol, nutrizione, danno d’organo e neoplasie: aspetti di fisiopatologia digestiva. Ann Ital Med Int. 2002; 17: 117-120.
4.Jansson L. Association between alcohol consumption and dental health. J Clin Periodontol. 2008 May;35(5): 379-384.
5.Meurman JH, Vesterinen M. Wine, alcohol, and oral health, with special emphasis on dental erosion. Quintessence Int. 2000 Nov-Dec; 31(10):729-733.
6.Khocht A, Schleifer SJ, Janal MN, Keller S. Dental care and oral disease in alcohol-dependent persons. J Subst Abuse Treat. 2009 Sep; 37(2): 214-218.
7.Pelucchi C, Gallus S, Garavello W, Bosetti C, La Vecchia C. Alcohol and tobacco use, and cancer risk for upper aerodigestive tract and liver. Eur J Cancer Prev. 2008 Aug; 17(4): 340-344.
8.Ansary-Moghaddam A, Huxley RR, Lam TH, Woodward M. The risk of upper aero digestive tract cancer associated with smoking, with and without concurrent alcohol consumption. Mt Sinai J Med. 2009 Aug; 76(4): 392-403.
9.Yardimci G, Kutlubay Z1, Engin B1, Tuzun Y1. Precancerous lesions of oral mucosa. World J Clin Cases. 2014 Dec 16; 2(12): 866-872.
10.Diz P, Scully C, Sanz M. Dental implants in the medically compromised patient. J Dent. 2013 Mar;41(3):195-206.
11.Koo S, König B Jr, Mizusaki CI, Allegrini S Jr, Yoshimoto M, Carbonari MJ. Effects of alcohol consumption on osseointegration of titanium implants in rabbits. Implant Dent. 2004 Sep;13(3):232-7.
12.Galindo-Moreno P, Fauri M, Avila-Ortiz G, Fernández-Barbero JE, Cabrera-León A, Sánchez-Fernández E. Influence of alcohol and tobacco habits on peri-implant marginal bone loss: a prospective study. Clin Oral Implants Res. 2005 Oct;16(5):579-86.
Terapia antiaggregante e anticoagulante in chirurgia implantare
Il paziente candidato a interventi di chirurgia implantare deve essere sottoposto ad un’accurata valutazione clinica, con lo scopo di indagare il suo stato generale di salute (1). Con il crescente invecchiamento della popolazione, l’odontoiatra intercetta sempre più spesso pazienti in età medio-avanzata o senile, con un’alta prevalenza di patologie croniche (cardiopatia ischemica, broncopneumopatia cronica ostruttiva, osteoporosi, diabete mellito, ipertensione arteriosa, neoplasie) e di politerapia farmacologia domiciliare (2). Farmaci spesso presenti nella anamnesi farmacologica del paziente sono rappresentati dagli antiaggreganti (prevenzione secondaria di eventi ischemici) e gli anticoagulanti orali (tromboembolia polmonare, fibrillazione atriale, protesi valvolare cardiaca).
In caso di programmato posizionamento di impianto, in relazione alla problematica della diatesi emorragica, le raccomandazioni riguardano essenzialmente le seguenti 3 categorie di pazienti:
-pazienti affetti da piastrinopenia
-pazienti in terapia anti-aggregante
-pazienti in terapia anti-coagulante orale.
In previsione di terapia implantare nei pazienti piastrinopenici, bisogna ricordare che un valore di piastrine compreso fra 50.000 e 100.000/mm3 si può associare a sanguinamento post-operatorio, un valore di piastrine compreso fra 20.000 e 50.000/mm3 si può associare a sanguinamento post-operatorio maggiore, infine un valore di piastrine inferiore a 20.000/mm3 si può associare a sanguinamento spontaneo delle mucose per cui è utile in quest’ultima categoria di pazienti valutare una terapia trasfusionale piastrinica antecedente la chirurgia orale (3).
Nei pazienti in terapia anti-aggregante (acido acetilsalicilico, ticlopidina, clopidogrel) non vi è indicazione a sospensione della terapia in quanto le evidenze della letteratura non hanno documentato nessun sanguinamento anomalo durante o dopo intervento di chirurgia orale confrontando il gruppo di pazienti che sospende e il gruppo di pazienti che prosegue la terapia anti-aggregante (4-6).
Nei pazienti in terapia anti-coagulante orale (TAO) con farmaci antagonisti della vitamina K (warfarin, acenocumarolo), non vi è indicazione a sospensione della TAO fino a un valore di INR (rapporto internazionale normalizzato) compreso fra 3 e 4, mentre per valori di INR superiori a 4 è raccomandato lo “switch” da anticoagulante orale a eparina a basso peso molecolare sottocute (3); in effetti una revisione sistematica della letteratura comprendente 19 studi su procedure di chirurgia orale (5 studi controllati randomizzati, 11 studi controllati e 3 studi prospettici) ha concluso che un INR compreso fra 2 e 4 è compatibile con la chirurgia orale minore e che l’installazione di impianti è assimilabile alle estrazioni e non richiede la sospensione della terapia anti-coagulante; a scopo precauzionale si raccomanda l’utilizzo di emostatici (acido tranexamico 4,8% sciacqui 4 volte al giorno per 2 giorni) o di spugne emostatiche (7).
Discorso a parte e più complesso riguarda i pazienti in terapia con i nuovi farmaci anti-coagulanti orali (dabigatran, inibitore selettivo della trombina; rivaroxaban e apixaban, inibitori selettivi del fattore X attivato), indicati nella scoagulazione dei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare; rispetto ai farmaci antagonisti della vitamina K (warfarin, acenocumarolo), i nuovi farmaci anti-coagulanti orali presentano alcune peculiari caratteristiche: non sono monitorabili tramite il dosaggio dell’INR, sono strettamente influenzati dalla funzione renale, presentano un tempo di scomparsa dell’effetto anti-coagulante di sole 24 ore dalla sospensione della terapia, e non sono passibili di trattamento con antagonista (a differenza dei dicumarolici per i quali la vitamina K rappresenta l’antidoto di elezione).
In relazione alle modalità di sospensione della terapia anti-coagulante in previsione di un intervento di chirurgia orale, è necessario ricordare che l’estrazione dentaria fino a 3 denti, la chirurgia parodontale e il posizionamento di impianti sono considerate procedure a basso rischio emorragico, per cui nei pazienti con normale funzione renale gli esperti consigliano di programmare la procedura almeno 24 ore dopo l’ultima dose del farmaco, mentre in caso di ridotta funzione renale la procedura andrebbe programmata in modo diverso a seconda del tipo di trattamento in corso:
-nei pazienti in terapia con dabigatran, almeno 36 ore dopo l’ultima dose in caso di eGFR (estimated glomerular filtration rate) < 80 ml/min e almeno 48 ore dopo l’ultima dose in caso di eGFR < 50 ml/min;
-nei pazienti in terapia con apixaban e rivaroxaban, almeno 36 ore dopo l’ultima dose in caso di eGFR compreso fra 15 e 30 ml/min.
La ripresa della terapia anticoagulante è consigliata 6-8 ore dopo il termine della procedura di chirurgia orale (8).
Bibliografia
1.Clauser C, Weinstein T, Capsoni F (2011) Inquadramento diagnostico e valutazione sistemica del paziente. In: Manuale di chirurgia orale SICOI. Milano: Elsevier.
2.www.rssp.salute.gov.it
3.Hwang D, Wang HL. Medical contraindications to implant therapy: part I: absolute contraindications. Implant Dent. 2006;15(4):353-60.
4.Ardekian L, Gaspar R, Peled M, Brener B, Laufer D. Does low-dose aspirin therapy complicate oral surgical procedures? J Am Dent Assoc. 2000;131(3):331-5.
5.Madan GA, Madan SG, Madan G, Madan AD. Minor oral surgery without stopping daily low-dose aspirin therapy: a study of 51 patients. J Oral Maxillofac Surg. 2005;63(9):1262-5.
6.Krishnan B, Shenoy NA, Alexander M. Exodontia and antiplatelet therapy. J Oral Maxillofac Surg. 2008 Oct;66(10):2063-6.
7.Madrid C, Sanz M. What influence do anticoagulants have on oral implant therapy? A systematic review. Clin Oral Implants Res. 2009 Sep;20 Suppl 4:96-106.
8.Maestri E, Marietta M, Palareti G, Magrini N, Marata AM. Nuovi anticoagulanti Orali nella Fibrillazione Atriale. Pacchetti Informativi sui Farmaci 2013;1:1-12.
Azioni fisiologiche della vitamina D e conseguenze della sua carenza
La vitamina D3 (colecalciferolo) deriva in parte dalla sintesi cutanea a partire dal 7-deidro-colesterolo sotto l’azione degli UVB (la sintesi endogena copre circa l’80% del fabbisogno) e in parte dalla dieta (i cibi a maggiore contenuto di vitamina D sono: salmone, sardine, sgombro, tonno, olio di fegato di merluzzo, funghi, rosso d’uovo, latticini, arancio, burro, margarina, cereali). Il colecalciferolo all’interno dell’organismo va quindi incontro a due distinte idrossilazioni, una in posizione 25 nel fegato (25-idrossilasi) e una in posizione 1 nel rene (1-alfa-idrossilasi presente nelle cellule del tubulo contorto prossimale) con formazione rispettivamente di 25(OH)vitamina D (calcifediolo) e 1,25(OH)vitamina D (calcitriolo, la forma biologicamente attiva dell’ormone). L’1-alfa-idrossilasi renale rappresenta lo snodo critico per la regolazione della sintesi della vitamina D, essendo modulata, a livello genico, in senso attivante da parte del PTH e in senso inibente dall’FGF-23 e dalla stessa 1,25-OH-D3.
L’azione del calcitriolo, attraverso l’interazione con il suo recettore nucleare (VDR), si esplica principalmente a livello di tre organi target: l’intestino ove media l’assorbimento di calcio e fosfato, l’osso ove l’azione della vitamina D è poco definita (verosimilmente livelli fisiologici stimolano gli osteoblasti e quindi la neoformazione ossea mentre livelli elevati stimolano gli osteoclasti e quindi il riassorbimento osseo) e infine il rene ove media il riassorbimento tubulare di calcio e fosfato.
L’attività 1-alfa-idrossilasica è presente non solo a livello renale (attività enzimatica PTH-dipendente) ma anche in numerose cellule dell’organismo (attività enzimatica PTH-indipendente) che quindi sintetizzano il calcitriolo che svolge al loro interno importanti funzioni fisiologiche (azioni extra-scheletriche della vitamina D, Tabella 1).
La carenza di vitamina D (1) è praticamente endemica sia per ridotto introito alimentare (in Italia la dieta mediterranea è povera di vitamina D) sia per ridotta esposizione alla luce solare.
Valori di 25OHD3 inferiori a 20 ng/ml configurano una condizione di insufficienza mentre valori di 25OHD3 compresi fra 20 e 30 ng/ml configurano una condizione di sufficienza. Nella popolazione anziana sono desiderabili valori target superiori a 30 ng/ml per l’effetto benefico in termini di fratture, cadute e mortalità.
Le cause di ipovitaminosi D sono numerose e frequenti (Tabella 2).
Da un punto di vista fisiopatologico, la carenza di vitamina D determina una condizione di ipocalcemia con conseguente iperparatiroidismo secondario compensatorio; ne consegue a livello osseo una condizione denominata osteomalacia ossia una inadeguata mineralizzazione della matrice organica dello scheletro adulto per carenza di calcio e/o fosfato.
Per la supplementazione si utilizzano generalmente le forme inattive (non 1-alfa-idrossilate) della vitamina D (colecalciferolo e calcifediolo) mentre le forme attive (1-alfa-idrossilate) della vitamina D (calcitriolo e 1-alfa-calcidiolo) si utilizzano solo nei casi in cui l’attivazione endogena è scarsa o assente (insufficienza renale cronica in stadio avanzato, ipoparatiroidismo cronico, malassorbimento grave).
Tabella 1. Azioni extra-scheletriche della vitamina D
| Cellule sede di 1-alfa-idrossilasi
PTH-indipendente |
Azione fisiologica del calcitriolo
all’interno delle cellule
|
| Monociti-macrofagi | Regolazione della liberazione di citochine dai linfociti T e di immunoglobuline dai linfociti B |
| Cellule paratiroidee | Riduzione della sintesi e della liberazione del PTH |
| Cellule renali | Riduzione della liberazione di renina dalle cellule iuxta-glomerulari |
| Cellule muscolari | Incremento del diametro e del numero delle fibre muscolari di tipo II |
| Cellule beta del pancreas | Stimolazione della secrezione insulinica |
| Cellule della mammella, del colon e della prostata | Inibizione della angiogenesi e stimolazione della apoptosi |
Tabella 2. Cause di ipovitaminosi D
| Causa | Meccanismo fisiopatologico |
| Carenza dietetica | Insufficiente apporto |
| Ridotta esposizione agli UV | Ridotta sintesi endogena |
| Gastroresezione, celiachia, insufficienza pancreatica, morbo Crohn, chirurgia bariatrica
|
Malassorbimento |
| Epatopatie croniche e cirrosi epatica
|
Ridotta sintesi epatica di 25OHD3 |
| Sindrome nefrosica | Aumentata escrezione renale di 25OHD3 |
| Farmaci: antiepilettici, rifampicina, glucocorticoidi, antiretrovirali, antirigetto | Induzione enzimatica a livello epatico con aumento del catabolismo della vitamina D |
| Farmaci: colestiramina, lassativi, orlistat, glucocorticoidi
|
Riduzione dell’ assorbimento intestinale della vitamina D |
| Obesità
|
Sequestro/deposito della vitamina D nel tessuto adiposo |
| Allattamento al seno | Carenza di vitamina D nel latte materno |
| Sarcoidosi e TBC | Attività enzimatica 1-alfa-idrossilasi all’interno dei macrofagi attivati |
| Linfomi
|
Attività enzimatica 1-alfa-idrossilasi nel tessuto neoplastico |
Bibliografia
1.Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007 Jul 19;357(3):266-81.
Infezione da HIV: screening osteo-metabolico pre-implantare
L’avvento della HAART (highly active antiretroviral therapy) ha trasformato l’infezione da HIV (Human Immunodeficiency Virus) in una malattia cronica con una aspettativa di vita sovrapponibile a quella della popolazione generale: i pazienti HIV-positivi vivono più a lungo e nel corso della vita possono presentare co-morbilità età-relate come diabete mellito, neoplasie maligne, malattie cardio-vascolari, fragilità ossea (più del 50% dei pazienti HIV-positivi sono osteopenici/osteoporotici con aumentata incidenza del rischio di frattura) (1,2).
In relazione alla chirurgia orale e implantare con esposizione del tessuto osseo, l’ infezione da HIV rappresenta ad oggi una controindicazione relativa ma non assoluta. Nei pazienti HIV-positivi, ai fini della osteo-integrazione implantare, bisogna considerare fondamentalmente due fattori di rischio: la immunodepressione correlata alla riduzione numerica dei linfociti T CD4+ (necessaria cautela nei pazienti con numero di linfociti T CD4+ inferiore a 400-500/mm3) e la patologia osteo-metabolica correlata alla infezione da HIV e alla HAART (3).
Al fine di un corretto inquadramento osteo-metabolico del paziente con infezione da HIV, è necessaria l’esecuzione di una densitometria ossea lombare e femorale, di un radiogramma del rachide lombare e dorsale (per eseguire una morfometria atta al riconoscimento di fratture vertebrali asintomatiche) e del dosaggio dei parametri del metabolismo fosfo-calcico nel siero e nelle urine delle 24 ore (4) (Tabella 1).
Tabella 1. Screening osteo-metabolico nel paziente con infezione da HIV (i valori di normalità dei dosaggi ematici non sono riportati nella tabella in quanto possono variare a seconda del metodo di dosaggio del singolo laboratorio e in ogni caso vanno interpretati nel contesto clinico del singolo paziente)
| Test | Commento | Frequenza |
| Imaging
MOC lombare e femorale
Radiogramma del rachide lombare e dorsale
|
Valutazione della DMO (densità minerale ossea) e del T-score/Z-score
Diagnosi di fratture vertebrali morfometriche |
Basale quindi ogni 18 mesi
Da eseguire nei pazienti con cifosi dorsale e/o rachialgia e/o calo di altezza |
| Dosaggi ematici
PTH e 25OHD3
Calcio, fosforo Albumina
Creatinina
Fosfatasi alcalina
CTX (telopeptide C-terminale) |
Diagnosi di ipovitaminosi D e di iperparatiroidismo primario e secondario Omeostasi calcio/fosforo Calcolo del calcio ionizzato Calcolo del filtrato glomerulare (modification of diet in renal desease -MDRD) Marker di osteoformazione Marker di riassorbimento |
Basale quindi ogni 6 mesi fino a normalizzazione
Basale quindi ogni 6 mesi Basale quindi ogni 6 mesi
Basale quindi ogni 6 mesi
Basale
Basale quindi a 3 e 6 mesi dopo inizio di una terapia anti-riassorbitiva (bisfosfonato) |
| Dosaggi su urine 24 ore
Calciuria 24 ore
Fosfaturia 24 ore
|
Esclusione di ipercalciuria idiopatica
Esclusione di tubulopatia fosfato-disperdente (pazienti in terapia con tenofovir) |
Basale (ogni 6-12 mesi solo nei pazienti ipercalciurici e nei pazienti con calcolosi renale) In base a giudizio clinico
|
Sarebbe buona pratica clinica l’attivazione da parte dell’odontoiatra, contestualmente alla programmazione delle cure odontoiatriche in un paziente HIV-positivo, di una collaborazione integrata e multidisciplinare, sia con lo specialista infettivologo (al fine di definire lo stato di immunodeficienza del paziente in relazione alla conta di linfociti T CD4+) sia con lo specialista del metabolismo minerale ed osseo che è la figura professionale dedicata alla prescrizione e all’interpretazione di tutti gli esami di imaging e di laboratorio sopra menzionati. Lo specialista infettivologo potrà confermare all’odontoiatra se il paziente è già seguito presso la struttura ospedaliera dal punto di vista osteo-metabolico, in caso contrario l’odontoiatra potrà richiedere una valutazione specialistica (endocrinologica o reumatologica) preliminare alla chirurgia orale/implantare.
Bibliografia
1.Harris VW, Brown TT. Bone loss in the HIV-infected patient: evidence, clinical implications, and treatment strategies. J Infect Dis 2012; 205: S391-398.
2.Berretta M, Cinelli R, Martellotta F, et al. Therapeutic approaches to AIDS-related malignancies. Oncogene. 2003 Sep 29; 22: 6646-6659.
3.Gregorio Guabello, Tommaso Weinstein, Francesco Zuffetti. Infezione da HIV in odontostomatologia: patologia osteo-metabolica e possibili ripercussioni in chirurgia implantare. Quintessenza Internazionale e JOMI. Anno 32. Numero 1. 2016.
4.Borderi M, Gibellini D, Vescini F et al. Metabolic bone disease in HIV infection. AIDS. 2009 Jul 17;23(11):1297-310.
