In Italia le linee guida relative alla CTIBL (Cancer Treatment Induced Bone Loss) sono diverse rispetto all’opinione dominante in Europa e USA, dove si utilizzano diffusamente le linee guida ESMO, della società europea di oncologia medica. Nel corso del congresso BoneHealth “Gestione integrata della salute dell’osso in specifici setting clinici”, Francesco Bertoldo, Professore Associato di Medicina Interna, Responsabile U.S. Malattie del Metabolismo e Osteoncologia Dipartimento di Medicina (Policlinico GB Rossi – Università degli Studi di Verona) ha riepilogato le linee guida AIOM. Inoltre, il professore ha riepilogato brevemente alcuni aspetti di consensus e linee guida utilizzati a livello europeo.
Linee guida ESMO
Le linee guida ESMO considerano un cut-off densitometrico, ovvero si interviene per la terapia con un valore intorno a -2 (diverso dal -2,5 considerato per l’osteoporosi). Si spinge a utilizzare il FRAX, e una soglia più conservativa per il valore densitometrico se sono presenti altri fattori di rischio per fratture. Tra questi vi è l’aver avuto una frattura, che pesa quanto la familiarità con fratture. L’update ha spostato la soglia densitometrica a -1.
Emergono alcuni aspetti critici, come l’utilizzo del FRAX, che viene ritenuto inefficace.
“Permane quello che a mio parere è un difetto, ovvero la presenza di fratture vertebrali in presenza della documentazione più palese di una fragilità è un fattore di rischio uguale agli altri […] e da sola non è sufficiente secondo questi consensus.”
“C’è un’espressione, su cui si vota, su grado di evidenza e grado di raccomandazione. Questo non compare: si utilizzano le espressioni ‘è suggestivo’, ‘è incerto’, ‘è plausibile’. Da un punto di vista strettamente metodologico, non possono essere considerate linee guida.”
CTIBL: linee guida AIOM 2021
Le linee guida AIOM sono aggiornate ogni anno e sono partite nel 2015, in cui sono state punto di partenza per la Nota 79 G.U. 20/5/15 n. 115. Gli aspetti principali relativi alla CTIBL consistono in:
- La densitometria non è la determinante del rischio fratturativo, dal momento che non vi sono studi che definiscano la soglia densitometrica per il rischio di frattura. I pochi studi presenti per l’osteoporosi indicano che il cut-off non è definibile perché spesso si ricade nell’ambito della normalità. Quindi, anche i pazienti con BMD (bone mineral density) nella norma dovrebbero essere trattati con farmaci antiriassorbitivi per tutto il tempo della durata della terapia ormonale. Questo punto, definito con il metodo SIGN, ha qualità dell’evidenza bassa e forza di raccomandazione clinica positiva debole.
- A differenza degli altri consensus statement, si specifica che l’inizio della terapia con inibitori del riassorbimento osseo per i pazienti in terapia ormonale adiuvante per carcinoma della prostata e della mammella si può prendere in considerazione in prevenzione primaria, a partire dall’inizio della terapia ormonale adiuvante, come nel caso dell’osteoporosi cortisonica. Anche questo aspetto è definito con il metodo SIGN; il grado di raccomandazione è moderato e la forza della raccomandazione clinica è positiva forte.
- Nelle donne con carcinoma della mammella in terapia ormonale adiuvante con inibitori dell’aromatasi sarebbe indicato denosumab 60 mg/ogni 6 mesi per la prevenzione delle fratture da CTIBL. In questo caso, la qualità dell’evidenza è forte (GRADE).
Una recente consensus ha sottolineato che in caso di cancro della prostata non c’era vantaggio dall’uso di acido zoledronico 4 mg/mese nei pazienti ormono-sensibili metastatici. Nella Nota 79, questi aspetti sono confluiti nelle condizioni ad alto rischio fratturativo insieme all’osteoporosi cortisonica e pazienti con densitometria molto bassa, per cui si propone la prevenzione primaria.
CTIBL: la letteratura
Relativamente alla FRAX, è noto che non sia efficace. Tuttavia, è disponibile uno strumento meno noto, italiano, che è efficace: il DeFRA© score.
In pazienti senza fattori di rischio e densitometria ossea normale ma sotto terapia ormonale adiuvante presentano un rischio di fratture maggiori a 10 anni intorno al 30%, quasi uguale a quello dei pazienti che presentano un T-score pari a -5. Quindi, la terapia ormonale soppressiva è un fattore di rischio fratturativo. In effetti, alla sospensione dell’anastrozolo emerge esservi un abbassamento del rischio fratturativo nei successivi due anni.
Prevenzione primaria
Da uno studio pubblicato su Lancet nel 2015, il denosumab risulta ridurre significativamente l’incidenza di fratture cliniche rispetto al placebo a prescindere dalla baseline BMD. Inoltre, distribuendo i fratturati in base a BMD e turnover osseo, emerge che presentano caratteristiche diverse: pazienti osteoporotici hanno bassa BMD, mentre i pazienti con CTIBL hanno turnover molto elevato, che può dare perforazione trabecolare. Questo comporta un diverso approccio.
Lo studio ZO-FAST e altre ricerche gemelle (come Greenspan et al. 2008) hanno indagato due popolazioni, in un caso attendendo prima di somministrare acido zoledronico e in un altro intervenendo in prevenzione primaria. L’effetto è risultato essere significativamente diverso in tutti i casi. Altro studio che ha portato a considerare la prevenzione primaria in questo ambito è la velocità a cui si sviluppano le fratture dall’inizio della terapia ormonale: secondo lo studio Gnant et al. 2015, raddoppia ogni 8 mesi.
Spesso il tamoxifene è considerato protettivo per l’osso. Una ricerca pubblicata nel 2018 mostra tuttavia che in postmenopausa non è molto protettivo sulle fratture, mentre in premenopausa risulta detrimentale perché ha un’azione agonista debole sull’osso di una donna con attività ormonale da età fertile.
Terapia
Il farmaco più efficace risulta essere il denosumab, che secondo lo studio Gnant 2015 risulta portare a una riduzione del 50% nelle fratture cliniche. Peraltro, l’effetto antifratturativo è molto precoce. Anche laddove il paziente ha BMD normale comporta una riduzione del rischio. Questo è stato verificato anche nei maschi, mediante uno studio che vedeva questo aspetto come end-point secondario.
L’acido zoledronico sembra prevenire le fratture in pazienti sotto blocco adiuvante, ma lo studio AZURE mostra che non ha effetto sulle fratture se non nelle donne che avevano ripresa clinica da tumore della mammella. L’80% di loro presentava metastasi ossee e l’acido zoledronico previene le fratture da metastasi. Peraltro, le dosi utilizzate sono off-label in Italia, dal momento che un dosaggio alto aiuta a contrastare il turnover osseo elevato (soprattutto nelle donne premenopausa).
Nei maschi, uno studio pubblicato nel 2021 ha individuato che l’acido zoledronico porta un miglioramento a livello di BMD ma non a livello delle fratture; lo stesso è emerso nelle donne in premenopausa, che hanno altissima velocità di perdita, per cui dovrebbero essere tra le prime trattate. Questo studio conferma che l’acido zoledronico può essere usato in prevenzione primaria per un effetto sulla BMD.
Spesso, i pazienti sono messi in prevenzione con calcio e vitamina D. Tuttavia, non risultano prevenire l’alterazione della BMD.
Al termine della terapia ormonale
Alla conclusione della terapia ormonale, occorre valutare il paziente: se continuerà a essere a rischio fratturativo, proseguirà con la terapia antiriassorbitiva. Se il rischio fratturativo decadrà in quanto la terapia ormonale era l’unico fattore di rischio, si potrà interrompere anche il trattamento antiriassorbitivo.
CTIBL: linee guida AIOM. Conclusioni
Secondo le linee guida AIOM per la CTIBL:
- Sono a rischio di frattura donne e uomini sotto terapia ormonale adiuvante, a prescindere da altri fattori di rischio.
- Il trattamento dovrebbe iniziare a breve dall’inizio della terapia ormonale adiuvante (prevenzione primaria) e non essere sospeso mentre questa è in corso.
- Per il trattamento, in base all’evidenza l’unico farmaco che ha dimostrato di ridurre il rischio fratturativo della CTIBL (in donne postmenopausa in AI e maschi in ADT) è il denosumab. L’acido zoledronico (4 mg/6 mesi) risulta prevenire la perdita ossea in premenopausa.
- Al termine della terapia ormonale occorre valutare il rischio fratturativo del paziente prima di sospendere eventualmente la terapia antiriassorbitiva.
Fonte: congresso BoneHealth 2022